SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Naam van het geneesmiddel RoActemra, 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie. Farmaceutische vorm/kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Concentraat voor oplossing voor infusie
(steriel concentraat). Helder tot bijna doorschijnende, kleurloze tot lichtgele oplossing. Elke ml concentraat bevat 20 mg tocilizumab. Elke 4 ml injectieflacon bevat 80 mg tocilizumab (20 mg/ml) en 0,10 mmol
(2,21 mg) natrium. Elke 10 ml injectieflacon bevat 200 mg tocilizumab (20 mg/ml) en 0,20 mmol (4,43 mg) natrium. Elke 20 ml injectieflacon bevat 400 mg tocilizumab (20 mg/ml) en 0,39 mmol (8,85 mg)
natrium. Tocilizumab is een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen de humane interleukine-6 (IL-6) receptor geproduceerd in Chinese hamsterovariumcellen (CHO) door recombinant DNA
technologie.
Therapeutische indicaties RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen met
een ontoereikende respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD's) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is. RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX),
vermindert de snelheid van progressie van gewrichtsschade, aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
Dosering en wijze van toediening Behandeling met
RoActemra dient te worden geïnitieerd door een behandelaar die ervaring heeft met diagnose en behandeling van RA. De patiëntenkaart dient te worden verstrekt aan patiënten die met RoActemra worden
behandeld. Dosering De aanbevolen dosering is 8 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 4 weken. Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen
.
Doseringen hoger dan 1,2 gram zijn niet onderzocht in klinische studies. Doseringsaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen Leverenzymafwijkingen Laboratorium-waarde > 1 tot 3 x Upper Limit
of Normal (ULN): Aanpassing dosering van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Bij aanhoudende stijging binnen deze range, verlaag RoActemra tot 4 mg/kg of onderbreek tijdelijk de behandeling
met RoActemra totdat alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) zijn genormaliseerd. Herstart de behandeling met 4 mg/kg of 8 mg/kg indien klinisch verantwoord. Laboratorium-
waarde > 3 tot 5 x ULN (bevestigd middels herhaald testen): Onderbreek de behandeling met RoActemra totdat de waarde < 3 x ULN en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor > 1 tot 3 x ULN.
Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN, staak de behandeling met RoActemra. Laboratorium-waarde > 5 x ULN: Staak de behandeling met RoActemra. Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC) Bij
patiënten die niet eerder met RoActemra zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) heeft lager dan 2 x 10
9
/l. Laboratorium-waarde
(cellen x 10
9
/ l) ANC > 1: Handhaaf de dosering. ANC 0,5 tot 1: Onderbreek tijdelijk de behandeling met RoActemra. Wanneer ANC toeneemt > 1 x 10
9
/ l, hervat RoActemra met 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/
kg indien klinisch verantwoord. ANC < 0,5: Staak de behandeling met RoActemra
.
Lage trombocytenaantallen Laboratorium-waarde (cellen x 10
3
/ l) 50 tot 100: Onderbreek tijdelijk de behandeling met
RoActemra. Wanneer trombocytenaantal > 100 x 10
3
/ l, hervat RoActemra met 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg indien klinisch verantwoord. Laboratorium-waarde < 50: Staak de behandeling met RoActemra.
Speciale populaties Pediatrische patiënten: Zie volledige informatie voor gebruik bij systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA). Ouderen: Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij
patiënten van 65 jaar en ouder. Nierfunctiestoornissen: Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen. RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met
matige of ernstige nierfunctiestoornissen. Bij deze patiënten dient de nierfunctie nauwgezet te worden gecontroleerd. Leverfunctiestoornissen: RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met verstoorde
leverfunctie. Daarom kunnen geen aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering. Wijze van toediening Na verdunning dient RoActemra als intraveneuze infusie te worden toegediend
gedurende 1 uur. RoActemra dient aseptisch te worden verdund tot een eindvolume van 100 ml, met steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Actieve, ernstige infecties.
Bijwerkingen De veiligheid van tocilizumab is onderzocht in 4 placebogecontroleerde studies, 1
MTX-gecontroleerde studie en hun extensieperiodes. De dubbelblinde gecontroleerde periode was bij 4 studies 6 maanden en duurde bij 1 studie tot 2 jaar. In de dubbelblinde gecontroleerde studies kregen
774 patiënten tocilizumab 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1870 patiënten kregen tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen tocilizumab 8 mg/kg als
monotherapie. De populatie met langdurige blootstelling omvatte alle patiënten die ten minste 1 dosis tocilizumab hadden ontvangen, of in de dubbelblinde gecontroleerde periode of in de open-label
extensiefase van de studies. Van de 4009 patiënten in deze populatie kregen 3577 patiënten een behandeling voor ten minste 6 maanden, 3296 voor ten minste 1 jaar, 2806 voor ten minste 2 jaar en 1222
voor 3 jaar. De meest gerapporteerde bijwerkingen (voorkomend bij 5% van de patiënten behandeld met tocilizumab monotherapie of in combinatie met DMARD's) waren bovenste luchtweg infecties,
nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALT. De bijwerkingen hieronder zijn ingedeeld naar orgaansysteem en frequentie volgens de volgende categorieën: zeer vaak (1/10), vaak (1/100,
<1/10) of soms (1/1.000, <1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Samenvatting van de bijwerkingen bij patiënten met RA tijdens het gebruik van
tocilizumab als monotherapie of in combinatie met MTX of een andere DMARD in de dubbelblinde gecontroleerde periode:
Zeer vaak: Infecties en parasitaire aandoeningen (bovenste luchtweg infecties);
Voedings- en stofwisselingsstoornissen(hypercholesterolemie*)
Vaak: Infecties en parasitaire aandoeningen (cellulitis, pneumonie, orale herpes simplex, herpes zoster); Maagdarmstelselaandoeningen
(buikpijn, ulceraties in de mond, gastritis); Huid- en onderhuidaandoeningen (huiduitslag, pruritus, urticaria); Zenuwstelselaandoeningen (hoofdpijn, duizeligheid); Onderzoeken (stijging levertransaminasen,
gewichtstoename, stijging totaal bilirubine*); Bloedvataandoeningen (hypertensie); Bloed- en lymfestelselaandoeningen (leukopenie, neutropenie); Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
(perifeer oedeem, overgevoeligheidsreacties); Oogaandoeningen (conjunctivitis); Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (hoesten, dyspneu)
Soms: Infecties en parasitaire
aandoeningen (diverticulitis); Maagdarmstelselaandoeningen (stomatitis, maagulcus); Voedings- en stofwisselingsstoornissen (hypertriglyceridemie); Nier- en urinewegaandoeningen (nefrolithiase);
Endocriene aandoeningen (hypothyreoïdie) *Omvat verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder) Infecties: In de 6-maanden-durende gecontroleerde
studies was het aantal gemelde infecties bij de combinatietherapie tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD 127 gevallen per 100 patiëntjaren vergeleken met 112 gevallen per 100 patiëntenjaren bij placebo plus
DMARD. In de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal infecties met RoActemra 108 gevallen per 100 patiëntenjaren blootstelling. In de 6-maanden-durende gecontroleerde klinische
studies, was het aantal gemelde ernstige infecties met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD 5,3 gevallen per 100 patiëntjaren blootstelling vergeleken met 3,9 gevallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de
placebo plus DMARD groep. In het monotherapie onderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 gevallen per 100 patiëntenjaren blootstelling in de tocilizumab groep en 1,5 gevallen per 100
patiëntjaren blootstelling bij de MTX groep. Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal ernstige infecties (bacterieel, viraal en schimmel) 4,7 gevallen per 100 patiëntjaren. De gemelde
ernstige infecties, enkele met fatale afloop
,
waren o.a., actieve tuberculose, hetgeen zich kan presenteren met intrapulmonale of extrapulmonale ziekte, invasieve pulmonale infecties, waaronder candidiasis,
aspergillose, coccidioïdomycose en pneumocystis jerovici, pneumonie, cellulitis, herpes zoster, gastro-enteritis, diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld.
Interstitiële longziekte: Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn meldingen uit de klinische praktijk van interstitiële longziekten (inclusief pneumonitis
en longfibrose), waarvan sommige een fatale afloop hadden. Gastro-intestinale perforatie: Tijdens de 6-maanden-durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale perforaties
0,26 gevallen per 100 patiëntenjaren bij behandeling met tocilizumab. Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 gevallen per 100 patiëntjaren.
Meldingen van gastro-intestinale perforaties met tocilizumab werden voornamelijk gemeld als complicaties van diverticulitis, waaronder een gegeneraliseerde purulente buikvliesontsteking, lagere gastro-
intestinale perforaties, fistels en abcessen. Infusiereacties: Bij de 6-maanden-durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde
bijwerkingen (geselecteerde gebeurtenissen voorgekomen gedurende
of binnen 24 uur na infusie) door 6,9% van de patiënten in de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD groep en door 5,1% van de patiënten in de placebo plus DMARD groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de
infusie zijn gemeld waren voornamelijk hypertensieve episodes; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties (uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden
geen gevolgen van de behandeling. De frequentie van anafylactische reacties (voorgekomen bij in totaal 6 van de 3778 patiënten, 0,2%) was verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken
met de 8 mg/kg dosering. Klinisch significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met tocilizumab waarbij staken van de therapie noodzakelijk was, zijn bij in totaal 13 van de 3778 (0,3%) patiënten
gemeld tijdens de gecontroleerd en open label klinische studies. Deze reacties zijn over het algemeen bij de 2
e
tot aan de 5
e
infusie van tocilizumab waargenomen. Anafylaxie met fatale afloop is gemeld
tijdens behandeling met tocilizumab na toelating tot de markt. Immunogeniteit: Bij de 6-maanden-durende
gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-tocilizumab antilichamen.
Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-tocilizumab antilichamen ontwikkelden, vertoonden 6 patiënten medisch significante overgevoeligheidsreacties, waarvan bij 5 het permanent staken van de therapie
noodzakelijk was. Dertig patiënten (1,1%) ontwikkelden neutraliserende antilichamen. Hematologische afwijkingen: Neutrofielen.
Bij de 6-maanden-durende gecontroleerde studies werd een afname van het
neutrofielenaantal onder 1 x 10
9
/l gezien bij 3,4% van de patiënten met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vergeleken met <0,1% patiënten met placebo plus DMARD. Ongeveer de helft van de patiënten met
een absoluut neutrofielenaantal van <1 x 10
9
/l, ontwikkelde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Een afname onder 0,5 x 10
9
/l is gemeld bij 0,3% van de patiënten die tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD kregen. Infecties met neutropenie zijn gemeld. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de daling van het aantal
neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6-maanden-durende gecontroleerde klinische studies.
Trombocyten. Bij de 6-maanden-durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten
onder 100 x 10
3
/l bij 1,7%
van de patiënten met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vergeleken met <1% bij de groep met placebo plus DMARD. Deze afname ging niet gepaard met bloedingen. Gedurende
de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6-maanden-
durende gecontroleerde klinische studies. Zeer zelden zijn gevallen van pancytopenie voorgekomen postmarketing. Stijging van levertransaminasen. Gedurende de 6-maanden-durende gecontroleerde
studies is een kortstondige stijging van ALT/AST >3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten met tocilizumab 8 mg/kg vergeleken met 4,9% van de patiënten met MTX en bij 6,5% van de patiënten met
8 mg/kg tocilizumab plus DMARD vergeleken met 1,5% van de patiënten met placebo plus DMARD. Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan tocilizumab monotherapie
resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van ALT/AST >5 x de ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten met tocilizumab monotherapie en bij 1,4% van de patiënten met
tocilizumab plus DMARD. Het merendeel van hen staakte de therapie met tocilizumab. Deze stijgingen waren niet geassocieerd met klinisch relevante toename van (direct) bilirubine, noch zijn ze geassocieerd
met klinisch bewijs van hepatitis of hepatische insufficiëntie. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde periode is de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld als routinematige
laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die met tocilizumab 8 mg/kg + DMARD werden behandeld. Een totaal van 5,8% van de patiënten ervoer een verhoging van indirect bilirubine van > 1 tot 2 maal de
ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 maal de ULN. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de stijging van ALT/AST
gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6-maanden-durende gecontroleerde klinische studies. Lipideparameters. Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipide
parameters zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL cholesterol en/of HDL cholesterol vaak gemeld. Met routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24 % van de patiënten
die bij klinische studies RoActemra kreeg, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol 6,2 mmol/l had, waarvan 15 % een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol tot 4,1 mmol/l. Stijgingen van
lipide parameters reageerden op behandeling met lipide verlagende middelen.
Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de
stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6-maanden-durende gecontroleerde klinische studies. Maligniteiten: Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de
potentiële incidentie van maligniteiten als gevolg van blootstelling aan tocilizumab te bepalen. Lange termijn veiligheidsevaluaties lopen.
Houder van de vergunning voor het in handel brengen Roche
Registration Limited. Verenigd Koninkrijk.
Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen EU/1/08/492/002; EU/1/08/492/004; EU/1/08/492/006. Datum van eerste verlening van de
vergunning 16 januari 2009 Datum van herziening van de tekst 13 december 2012. Op medisch voorschrift. Volledige wetenschappelijke informatie op aanvraag.