(Tabel 1): autosomaal dominante type I-
porencefalie [Online Mendelian Inheri-
tance in Man (OMIM) 175780], aantas-
ting van de kleine bloedvaten van de
hersenen met bloedingen (OMIM
607595) en het HANAC-syndroom
(OMIM 611773).
collageen een van de eiwitten van de
extracellulaire matrix. Het komt overal
voor en heeft een niet-fibrillaire struc-
tuur. Het is een belangrijk bestanddeel
van alle basale membranen (BM), ook
die van de bloedvaten (1). Er bestaan zes
type IV-collageenketens (a1 tot a6) en
elke keten wordt gecodeerd door een
ander gen. Mutaties van de ketens a3(IV),
a4(IV) of a5(IV) veroorzaken het syn-
droom van Alport, dat gekenmerkt wordt
door een glomerulopathie, doofheid en
oogafwijkingen.
Type IV-collageenketens vormen onder-
ling heterotrimeren met een drievoudig
schroefvormige structuur. Het heterotri-
meer dat de a1-keten bevat, bestaat uit
twee a1-ketens en één a2-keten
[(a1)2(a2)]. COL4A1 bestaat uit een col-
lageendomein van ongeveer 1.400 ami-
nozuren, dat een herhaling van Gly-Xaa-
Yaa-triplets bevat met een glycine om de
drie aminozuren en een globuleus niet-
collageenuiteinde, NC1 genaamd.
langrijk voor de interactie tussen COL-
4A1 en de andere bestanddelen van de
extracellulaire matrix. In de basale mem-
braan van de bloedvaten vormt COL4A1
een maasvormig netwerk onder het en-
dotheel en rond de gladde spiercellen
(2). COL4A1 komt ook voor in de basale
membraan van de haarvaten van het
centrale zenuwstelsel en de pia mater
(3).
stabiliteit en de soepelheid van de BM
(4). Het is een lang gen van 52 exonen,
dat op 13q34 ligt.
diermodellen
het COL4A1-gen zijn eerst aangetoond
in diermodellen.
· Gould et al. hebben aangetoond dat
baar zijn (5). Bij heterozygote mui-
zen (COL4A1+/Dex40) bedroeg de
sterfte aan hersenbloedingen 50%
de eerste dag na de geboorte. Bij
18% van de overlevende dieren
werd bij autopsie een porencefalie
aangetoond, wat getuigde van het
optreden van prenatale hersenbloe-
dingen. Bij histologisch onderzoek
was 20% van de bloedvaten van de
hersenen pathologisch met afwijkin-
gen van de BM van de bloedvaten.
De dikte van de BM was wisselend
en de BM vertoonde focale onder-
brekingen. Niet alle mutante mui-
zen vertoonden een porencefalie.
De bloedingen traden vaak op tij-
dens de worp.
teractie tussen een omgevingsfactor
bij de worp en de genetische factor
die predisponeert tot perinatale her-
senbloedingen.
(COL4A1+/Dex40) vergeleken bij
ter wereld waren gekomen, en 26
muizen die chirurgisch ter wereld
werden gebracht (6). Geen enkele
van de muizen van die laatste groep
vertoonde bloedingen tijdens de
geboorte, terwijl alle muizen die
via natuurlijke weg waren gewor-
pen, een hersenbloeding vertoonden.
De volwassen muizen vertoon-
den vaak hersen- en hersen-
vliesbloedingen. Bij histologisch
onderzoek werden lichte of ernsti-
ge multifocale bloedingen waarge-
nomen, vooral in de basale ganglia,
ook bij de muizen die geen duide-
lijke bloeding vertoonden. Die re-
sultaten bevestigden de vatbaar-
heid voor hersenbloedingen bij
muizen met COL4A1-mutaties met
fragiliteit van de microcirculatie en
interactie met omgevingsfactoren,
met name traumata.
zen werden ook systemische afwijkin-
gen aangetoond met kronkelige bloed-
vaten in het netvlies, afwijkingen van
de glomerulaire basale membraan en
microalbuminurie (6). Andere muizen
met COL4A1-mutaties (COL4A1+/Bru
COL4A1+/Raw) vertoonden afwijkin-
gen van het voorste oogsegment (type
Axenfeld-Rieger) en aantasting van de
glomeruli met afwijkingen van de BM
(7, 8).
klinische afwijkingen.