injectieflacon 1,0 ml oplossing. De concentratie is 30 microgram per ml. Op basis van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Internationale Standaard voor Interferon, heeft 30 microgram AVONEX een antivirale activiteit ter grootte
van 6 miljoen IE. De activiteit op basis van andere standaarden is onbekend. Menselijk serumalbumine, Dibasisch natriumfosfaat, Monobasisch natriumfosfaat, Natriumchloride. Farmaceutische vorm Poeder en oplosmiddel voor
oplossing voor injectie. De injectieflacon bevat een witte tot gebroken witte cake. Indicaties voor gebruik AVONEX is geïndiceerd voor de behandeling van -Patiënten waarbij de diagnose relapsing multiple sclerose (MS) is gesteld.
Tijdens klinisch onderzoek werd dit gekenmerkt door twee of meer acute exacerbaties (relapses) in de voorafgaande drie jaren zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in; AVONEX vertraagt de progressie
van invaliditeit en verlaagt de frequentie van exacerbaties. - Patiënten die een enkele episode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces hebben doorgemaakt als deze exacerbatie ernstig genoeg is om behandeling met
intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten en als is vastgesteld dat deze patiënten een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van klinisch definitieve MS. AVONEX dient te worden
gestaakt bij patiënten bij wie een progressieve vorm van MS ontstaat. Dosering en wijze van toediening De aanvang van de behandeling dient te gebeuren onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Volwassenen: De aanbevolen dosering van AVONEX voor de behandeling van in exacerbaties verlopende vormen van MS is 30 microgram (oplossing van 1 ml), eenmaal per week middels intramusculaire injectie (IM) toegediend
(zie rubriek 6.6). Er is geen additioneel gunstig effect aangetoond bij toediening van een hogere dosis (60 microgram) eenmaal per week. Pediatrische populatie: De veiligheid en werkzaamheid van AVONEX bij adolescenten in de
leeftijd van 12 tot 16 jaar zijn nog niet vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1 maar er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan. De veiligheid en werkzaamheid van AVONEX bij kinderen
onder de 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Ouderen: Bij klinische studies zijn te weinig patiënten van 65 jaar en ouder geïncludeerd om vast te kunnen stellen of deze groep anders op AVONEX
reageert dan jongere patiënten. Op basis van de wijze van klaring van de werkzame stof, zijn er echter geen theoretische redenen voor dosisaanpassing bij ouderen. De intramusculaire injectie dient elke week op een andere plaats
te worden toegediend (zie rubriek 5.3). Mogelijk schrijven artsen een 25 mm, 25 gauge naald voor aan patiënten voor wie een dergelijke naald geschikt is voor het toedienen van een intramusculaire injectie. Voorafgaand aan en
24 uur na elke injectie wordt toediening van een antipyretisch analgeticum geadviseerd teneinde de griepachtige symptomen, die gerelateerd zijn aan toediening van AVONEX, te verminderen. Deze symptomen zijn gewoonlijk
aanwezig gedurende de eerste paar maanden van de behandeling. Momenteel is het niet bekend hoe lang patiënten behandeld dienen te worden. Patiënten dienen na twee jaar behandeling klinisch te worden geëvalueerd en tot
voortzetting van de behandeling dient door de behandelend arts op individuele basis te worden besloten. De behandeling dient te worden gestaakt wanneer de patiënt chronisch progressieve MS ontwikkelt. Contra-indicaties -Initiatie
van de behandeling tijdens de zwangerschap - Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon-ß, voor menselijk albumine, of voor één van de hulpstoffen. - Patiënten met een
actuele ernstige depressie en/of suïcidale gedachten. Bijwerkingen De hoogste incidentie van bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met AVONEX zijn gerelateerd aan griepachtige symptomen. De meest gerapporteerde
griepachtige symptomen zijn spierpijn, koorts, koude rillingen, zweten, asthenie, hoofdpijn en misselijkheid. Deze griepachtige symptomen komen vooral bij aanvang van de behandeling voor en nemen bij voortzetting van de
behandeling zowel in frequentie als in ernst af. Na injecties kunnen neurologische symptomen van voorbijgaande aard optreden die op MS exacerbaties lijken. Voorbijgaande episodes van hypertonie en/of ernstige spierzwakte die
willekeurige bewegingen verhinderen kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden. Deze episodes zijn van beperkte duur, in tijd gerelateerd aan de injecties en kunnen na volgende injecties weer optreden. In sommige
gevallen gaan deze symptomen gepaard met griepachtige symptomen. De frequentie van bijwerkingen wordt uitgedrukt in patiëntjaren en als volgt geclassificeerd: Zeer vaak ( 1/10 patiëntjaren); Vaak ( 1/100 tot < 1/10
patiëntjaren); Soms ( 1/1.000 tot < 1/100 patiëntjaren); Zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000 patiëntjaren); Zeer zelden (< 1/10.000 patiëntjaren); Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden geschat). Patiënttijd
is de som van individuele tijdseenheden die de patiënt in de studie is blootgesteld aan AVONEX voordat de bijwerking optrad. Zo kunnen 100 patiëntjaren worden waargenomen bij 100 patiënten die gedurende een jaar werden
behandeld of bij 200 patiënten die gedurende een half jaar werden behandeld. Bijwerkingen die in studies zijn vastgesteld (klinische studies en observationele studies, waarbij de follow-up-periode varieert van twee jaar tot zes jaar)
en andere bijwerkingen die aan de hand van spontane meldingen uit de markt zijn vastgesteld, waarbij de frequentie onbekend is. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Onderzoeken
vaak: verlaagd aantal lymfocyten, verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd aantal neutrofielen, verlaagde hematocrietwaarde, verhoogde kaliumwaarde in bloed, verhoogde ureumstikstofwaarde in bloed. Soms: verlaagd aantal
trombocyten. niet bekend:gewichtsverlies, gewichtstoename, leverfunctietests afwijkend. Hartaandoeningen niet bekend: cardiomyopathie, decompensatio cordis (zie rubriek 4.4), palpitaties, aritmie, tachycardie. Bloed- en
lymfestelselaandoeningen niet bekend: pancytopenie, trombocytopenie. Zenuwstelselaandoeningen zeer vaak hoofdpijn
nekpijn, myalgie
en galaandoeningen niet bekend leverfalen (zie rubriek 4.4), hepatitis, auto-immune hepatitis Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms metrorragie, menorragie Psychische stoornissen vaak depressie (zie rubriek 4.4),
insomnia niet bekend suicide, psychose, angst, verwarring, emotionele labiliteit.
week AVONEX 30 microgram IM krijgen gelijk is aan het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien. Naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House
70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Verenigd Koninkrijk Nummer(s) van de vergunning(en) voor het in de handel brengen EU/1/97/033/002 Afleveringswijze Geneesmiddel op medisch voorschrift. Datum van herziening
van de tekst: Maart 2010. Raadpleeg de samenvatting van de Productkenmerken voor nadere informatie.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL : TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING : Concentraat: elke ml concentraat bevat 20 mg natalizumab. Natalizumab is een
recombinant gehumaniseerd anti-
actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon. Deze patiënten kunnen worden gedefinieerd als patiënten
die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate behandelingskuur met een bèta-interferon (gewoonlijk na minimaal één jaar behandeling). Patiënten moeten in het voorafgaande jaar tijdens behandeling minimaal 1 schub
hebben doorgemaakt en op een craniale MRI moeten minimaal 9 T2-hyperintense laesies of minimaal 1 gadolinium aankleurende laesie aantoonbaar zijn. Een `non-responder' kan ook worden gedefinieerd als een patiënt met een
onveranderd of groter aantal schubs in vergelijking met het jaar daarvoor. Of patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende schubs in één jaar, en
met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen-MRI of een significant toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI. DOSERING EN WIjZE VAN TOEDIENING : TYSABRI-therapie
dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Aan patiënten die
met TYSABRI worden behandeld moet de waarschuwingskaart voor patiënten worden gegeven en patiënten moeten over de risico's van TYSABRI worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden
geïnformeerd over de risico's van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML. Er moeten
middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en de mogelijkheid voor MRI moet beschikbaar zijn. Patiënten kunnen direct van bèta-interferon of glatirameer acetaat op natalizumab overschakelen
mits er geen tekenen zijn van relevante behandelingsgerelateerde afwijkingen als neutropenie. Als er tekenen van behandelingsgerelateerde afwijkingen zijn, dan moeten deze weer zijn genormaliseerd, voordat de behandeling met
natalizumab wordt gestart. Sommige patiënten kunnen zijn blootgesteld aan immunosuppressieve geneesmiddelen (bv. mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine). Deze geneesmiddelen kunnen een langdurige immunosuppressie
veroorzaken, zelfs nadat de toediening is gestaakt. Daarom moet de arts bevestigen dat dergelijke patiënten niet immunogecompromitteerd zijn voordat met de behandeling met TYSABRI wordt gestart.Voortgezette behandeling
moet zorgvuldig worden heroverwogen bij patiënten waarbij na 6 maanden geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel is aangetoond. Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van natalizumab na 2 jaar behandeling werden
gegenereerd uit gecontroleerd, dubbelblind onderzoek. Na dit tijdstip mag een voortgezette therapie alleen worden overwogen na een nieuwe beoordeling van de mogelijke voor- en nadelen. Volwassenen: TYSABRI 300 mg wordt
elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Ouderen: TYSABRI wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een gebrek aan gegevens in deze populatie. Pediatrische patiënten: TYSABRI
is gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 18 jaar. Nier- en leverfunctiestoornissen: Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nier- en leverfunctiestoornissen. Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de
farmacokinetische evaluatie van de populatie suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is. Wijze van toediening : Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur
worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. TYSABRI mag niet als bolusinjectie worden toegediend.
Hernieuwde toediening: De werkzaamheid van hernieuwde toedieningen is niet vastgesteld. CONTRA-INDICATIES : Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
(PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën,
bv. mitoxantron of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt. Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen
jonger dan 18 jaar. BIjWERKINGEN : In placebo-gecontroleerd onderzoek bij 1.617 MS-patiënten die gedurende maximaal 2 jaar met natalizumab werden behandeld (placebo: 1.135) traden bij 5,8% van de patiënten die met
natalizumab werden behandeld bijwerkingen op die tot het staken van de behandeling leidden (placebo: 4,8%). Tijdens de 2 jaar die de onderzoeken hebben geduurd werden bijwerkingen gemeld door 43,5% van de patiënten die
met natalizumab werden behandeld (placebo: 39,6%)
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Zenuwstelsel aandoeningen: Vaak: Hoofdpijn en duizeligheid. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Braken en misselijkheid. Skeletspierstelsel-
en bindweefselaandoeningen: Vaak: Artralgie. Infecties en parasitaire aandoeningen: Vaak: Urineweginfectie en Nasofaryngitis. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: Rigors, Pyrexie en Vermoeidheid.
Immuunsysteemaandoeningen: Vaak: Urticaria; soms: Overgevoeligheid. Infusiegerelateerde bijwerkingen: In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde bijwerking gedefinieerd als
een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na voltooiing van de infusie. Een dergelijke bijwerking trad op bij 23,1% van de MS-patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo: 18,7%). Bijwerkingen die
bij gebruik van natalizumab vaker werden gemeld dan bij gebruik van een placebo waren onder meer duizeligheid, misselijkheid, urticaria en rigors. Overgevoeligheidsreacties: In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij
MS-patiënten traden bij maximaal 4% van de patiënten overgevoeligheidsreacties op. Anafylactische/anafylactoïde reacties traden bij minder dan 1% van de patiënten die TYSABRI ontvingen op. Overgevoeligheidsreacties traden
gewoonlijk tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie op. Bij post-marketing-ervaringen zijn meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties waarbij zich een of meer van de volgende gerelateerde
symptomen voordeden: hypotensie, hypertensie, pijn op de borst, last van de borst, dyspneu, angio-oedeem, naast meer gebruikelijke symptomen als huiduitslag en urticaria. Immunogeniciteit: In 2 jaar durende gecontroleerde
klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden bij 10% van de patiënten antilichamen tegen natalizumab ontdekt. Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test
die bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was). Bij nog eens 4% van de patiënten werden slechts éénmalig antilichamen gedetecteerd. Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een
aanzienlijke daling in de effectiviteit van TYSABRI en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen die in verband werden gebracht met persisterende antilichamen zijn onder meer
rigors, misselijkheid, braken en roodheid in het gezicht. Als de aanwezigheid van persisterende antilichamen, na ongeveer 6 maanden behandeling, wordt vermoed, op basis van de verminderde werkzaamheid of op basis van het
optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen deze 6 weken na de eerste positieve test met een volgende test worden gedetecteerd en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de werkzaamheid
kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen ontwikkelen. In 2 jaar durend gecontroleerd
klinisch onderzoek bij MS-patiënten was het infectiepercentage ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de patiënten die met natalizumab werden behandeld als bij de patiënten die placebo ontvingen. De aard van de infecties was
bij patiënten die met natalizumab werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld meestal gelijk. Bij klinisch onderzoek naar MS werd één geval van cryptosporidium-diarree gemeld. In andere klinische
onderzoeken zijn gevallen van andere opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal waren. Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicella-zoster-virus, herpes-simplex-virus) iets vaker waargenomen
bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die placebo kregen. Tot de postmarketing-ervaringen behoorde enkele ernstige gevallen, waaronder een fataal geval van herpes encephalitis. Bij de meerderheid
van de patiënten werd de behandeling tijdens infecties niet onderbroken en trad herstel op na adequate behandeling. In klinisch onderzoek zijn gevallen van PML gemeld. PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden.
In belangrijke klinische onderzoeken traden twee gevallen op, waarvan één fataal, bij MS-patiënten die gedurende meer dan 2 jaar gelijktijdig met interferon bèta-1a werden behandeld. In een ander onderzoek ontwikkelde één patiënt
met de ziekte van Crohn, met een lange voorgeschiedenis met behandeling met immunosuppressiva en hiermee samenhangende lymfopenie, ook PML en overleed. Na het op de markt brengen is melding gemaakt van PML bij
patiënten die monotherapie met TYSABRI kregen. Hepatische reacties: Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden, hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de post-marketing fase.
Maligniteiten: Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die placebo
kregen. Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect van natalizumab op maligniteiten kan worden uitgesloten. Effecten op laboratoriumonderzoek: Behandeling met TYSABRI werd in verband
gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen. Er werd geen toename in neutrofielen waargenomen. Stijgingen vanaf de uitgangssituatie
voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en basofielen varieerden voor individuele celtypes van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen bleven binnen de normaalwaarden. Tijdens de behandeling met TYSABRI werden
kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine (gemiddelde daling 0,6 g/dl), hematocriet (gemiddelde daling 2%) en rode bloedcellen (gemiddelde daling 0,1 x 10
BRENGEN : Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Ierland. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN : EU/1/06/346/001. AFLEVERINGSWIjZE : Geneesmiddel op
medisch voorschrift. DATUM VAN GOEDKEURING: 11/2010.