aktive edici k>r>lma ifllemine u¤rarlar. Kaspazlar, sadece di¤er
kaspazlarca hidrolize edildiklerinde de¤il, ayn> zamanda otoka-
talitik olarak da hidrolize edilebilen kendi k>r>lma bölgelerine
sahiptirler. Bir bafllat>c> kaspaz kendi aktif formunu olufltur-
mak üzere k>r>ld>ktan sonra, di¤er kaspazlar>n h>zl> ve s>ral> ak-
tivasyonu ile enzimatik ölüm program> harekete geçer. Uygu-
lay>c> kaspazlar pek çok hücresel komponent üzerinde etki
gösterir. Hücre iskeleti ve nükleer matriks proteinlerini k>rar-
lar ve böylece hücre iskeletini bozarlar ve nükleusun parçalan-
mas>na yol açarlar.
yonu ve DNA onar>m> bulunmaktad>r. Özellikle kaspaz-3 akti-
vasyonu, enzimin inhibitörünü k>rarak bir sitoplazmik DNA-
az'> aktif formuna dönüfltürür ki, bu DNA'n>n daha önce tan>m-
lanan karakteristik internükleozomal k>r>lmas>n> indükler.
nebilir faktörler salg>lar.
madan (ki bu durum inflamasyona yol açabilir) önce onlar>n
derhal ortadan kald>r>lmas>n> sa¤lar. Az önce de belirtildi¤i gi-
bi, apoptotik hücreler ve onlar>n fragmanlar>n>n yüzeyinde be-
lirleyici moleküller vard>r. Bunlar da çevredeki hücreler veya
fagositler taraf>ndan fagositoz için al>nma ve ortadan kald>r>l-
maya yönelik erken tan>nmay> kolaylaflt>r>r. Apoptotik hücrele-
rin tutulmas> ve içeri al>nmas> ifllemine çok say>da makrofaj re-
septörünün kat>ld>¤> gösterilmifltir. Ayr>ca, makrofajlar özellik-
le canl> hücrelere de¤il, ancak apoptotik hücrelere ba¤lanan
ve onlar> fagositoz için opsonize eden maddeler salg>lar. Apop-
totik hücrelerin yüzeyindeki belirleyicilerin aksine, canl> hüc-
relerin baz> yüzey molekülleri (CD 31 gibi) eksprese ederek
makrofajlar taraf>ndan içeri al>nmalar>n>n engellendi¤i görül-
mektedir. Apoptotik hücrelerin bu fagositoz süreci o kadar et-
kilidir ki, ölü hücreler iz b>rakmadan kaybolurlar ve inflamas-
yon hemen hiç yoktur.
fik kat>l>m> ve özellikle zedeleyici ajanlar vard>r. Apoptozun
klasik örne¤i embriyogenez s>ras>ndaki programl> hücre ölü-
mü olsa da, apoptozu bu süreçte neyin tetikledi¤ini halen bil-
miyoruz. Bununla birlikte, apoptozun iyi tan>mlanm>fl birçok
örnekleri bilinmektedir.
sitokinler taraf>ndan uyar>lmayan lenfositler ve sinir büyüme
faktöründen yoksun kalan nöronlar apoptoz yolu ile ölürler.
üyelerine göre relatif fazlal>¤>na ba¤l> olarak intrensek (mito-
kondrial) yolak taraf>ndan tetiklenir.
lat>lan (genotoksik stres) ve tümör supresör gen p53'ü de kap-
sayan bir mekanizma ile apoptozu indükler.
hücre siklusunu (G
tasyona u¤rad>¤>nda ya da yok oldu¤unda (baz> kanserlerde ol-
du¤u gibi), apoptozu indükleme konusunda yetersiz kal>r ve
bu durum hücrenin sa¤kal>m> lehinedir. Bundan dolay>, geno-
toksik stres durumunda p53'ün "yaflam ya da ölüm" dü¤mesi
fleklinde hizmet verdi¤i görülmektedir. p53'ün distal ölüm ma-
kinesini kaspazlar> tetikledi¤i mekanizma karmafl>kt>r. An-
cak transkripsiyonel aktivasyondaki iyi tan>mlanm>fl fonksiyo-
nu ile iliflkili gözükmektedir. Üretimleri p53 ile uyar>lan prote-
inler aras>nda, daha önce de bahsedildi¤i gibi, Bcl ailesinin çe-
flitli proapoptotik üyeleri, özellikle Bax ve Bak yan>s>ra Apaf-1
vard>r. Bu proteinler kaspazlar> aktive ederler ve apoptoza
neden olurlar.
törü Fas (CD95), immün sistem hücreleri taraf>ndan üretilen
Fas ligand> (FasL ya da CD95L) ile etkileflime girdi¤inde apop-
tozu indükler. Bu sistem kendi antijenlerini tan>yan lenfositle-
rin eliminasyonunda önemlidir ve Fas ile FasL'deki mutasyon-
lar insanlarda ve farelerde otoimmün hastal>kla sonuçlan>r (Bö-
lüm 6).
pasitesine de sahiptir ("tümör nekroz faktörü" ismi sitokinlerin
tümör hücrelerini direkt olarak öldürmelerinden dolay> de¤il,
tümörü besleyen kan damarlar>nda trombozu indüklemeleri ve
tümörün iskemik olarak ölümüne yol açmalar>ndan dolay> orta-
ya ç>km>flt>r). TNF'nin TNFR1'e ba¤lanmas>, reseptörün adap-
tör protein TRADD ("TNF receptor associated death domain"
içeren protein) ile birleflmesine yol açar. TRADD sonuçta
FADD'ye ba¤lan>r ve Fas-FasL birleflmesinde oldu¤u gibi, kas-
paz aktivasyonu ile apoptoza yol açar.
nükleer transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör-
lefltirir. NF-
yan>t için önemlidir. TNF hücre ölümünü indükleyebildi¤ine
ve hücre sa¤kal>m>n> sa¤layabildi¤ine göre, onun faaliyetinin
bunlardan hangisinin olaca¤>n> belirleyen nedir? Yan>t net de-
¤ildir, ama bu durum muhtemelen sitokinle ba¤land>ktan son-
ra TNF reseptörüne hangi adaptör proteinin tutundu¤una ba¤-
l>d>r. TRADD ve FADD apoptoz lehine çal>fl>r ve TRAF'ler
("TNF receptor associated factors") denen di¤er adaptör prote-
inler NF-
lan yabanc> antijenleri tan>r (Bölüm 6). Tan>nma s>ras>nda
CTL'ler, transmembran por oluflturan ve bu flekilde granzim
B denen bir CTL granül serin proteaz>n>n hücre içine giriflini
sa¤layan perforin sekrete ederler. Granzim B, aspartat rezidü-
lerden proteinleri k>rabilir ve farkl> hücresel kaspazlar> aktive
edebilir.
hücreleri öldürürler. Daha önce de anlat>ld>¤> gibi, CTL'ler ay-
n> zamanda yüzeylerinde FasL eksprese ederler ve Fas resep-
törlerine ba¤lanarak hedef hücreleri öldürürler.
maktad>r. Gerçekte iki grup hastal>k böyle bir disregülasyon
sonucunda ortaya ç>kabilir: