içine girer. Hücre ölümü bafll>ca nekroz ile gerçekleflir, ancak
apoptoz da buna katk> yapar; apoptotik yolak muhtemelen s>z-
d>r>c> hale gelmifl mitokondriden sal>nan proapoptotik mole-
küller taraf>ndan aktive edilir. Ölüm sonras>nda, hücre kompo-
nentleri giderek artan bir flekilde degrade edilir. Hücresel en-
zimler yayg>n bir flekilde ekstraselüler alana s>zar. ortamdaki ekstraselüler makromoleküller de ölen hücrelerin
içine girer. Sonunda ölü hücrelerin yerini myelin figürleri ha-
line gelmifl büyük fosfolipid kitleleri al>r. Bunlar daha sonra ya
di¤er hücreler taraf>ndan fagosite edilirler, ya da ya¤ asitlerine
kadar degrade edilir. Kalsiyum tuzlar>n>n çökmesi ile bu ya¤
asidi kal>nt>lar>nda kalsifikasyon oluflabilir.
Daha önce de bahsetti¤imiz gibi, intraselüler enzimlerin ve
di¤er proteinlerin anormal flekilde geçirgen hale gelmifl plazma
membran>ndan geçip plazma içine girmesi hücre ölümü ile ilgi-
li önemli klinik parametreler sa¤lar. Örne¤in, kalp kas>ndaki
kreatin kinaz MB ve troponin'in serum seviyelerinin yükselme-
si kalp kas>nda ölü hücre alan> oldu¤unun yani myokardiyal in-
farkt>n de¤erli klinik göstergeleridir (Bölüm 12).
m>n>n düzeltilmesi, e¤er geri
dönüfllü bir zedelenme söz konusu ise hücrelerin normale
dönmesi ile sonuçlan>r, ya da geri dönüflsüz hücre hasar> olufl-
muflsa sonucu de¤ifltirmez. Bununla birlikte iskemik bask>n>n
fliddetine ve süresine ba¤l> olarak, kan ak>m>n>n tekrar baflla-
mas>ndan sonra, nekroz ve ek olarak da apoptoz yoluyla de¤i-
flen miktarda hücre ölmeye devam eder.
30
Etkilenen dokular-
da s>kl>kla nötrofil infiltrasyonu bulunur. Daha önce de belir-
tildi¤i gibi, myokard ve beyin infarkt> gibi durumlarda iskemi-
reperfüzyon süreci tedavinin seçimi aç>s>ndan önemlidir.
Reperfüzyon zedelenmesi nas>l meydana gelir? Muhtemel
yan>t, reperfüzyonun harekete geçirdi¤i yeni bir zedeleyici
sürecin, iyileflmesi mümkün olan hücrelerde yol açt>¤> de¤iflik-
likler ile hücre ölümüne neden oldu¤u fleklindedir.
31,32
Bunu
aç>klamaya yönelik çeflitli mekanizmalar önerilmifltir:
Parankimal ve endotelyal hücreler ile infiltre olan löko-
sitlerden yüksek miktarda serbest oksijen radikallerinin
üretimi yoluyla reoksijenizasyon s>ras>nda yeni zedelenme-
ler devreye girer.
31,33
Hasar görmüfl mitokondriler taraf>n-
dan oksijenin yetersiz ya da eksik redüksiyonu sonucunda
ya da lökositler, endotelyal hücreler veya parankimal hüc-
relerden ortaya ç>kan oksidazlar>n aktivitesi nedeni ile re-
perfüze dokularda süperoksit anyonlar> üretilir.
32
Hücre-
sel antioksidan savunma mekanizmalar> iskemi nedeni ile
sekteye u¤rar ki, bu da radikallerin birikimine yol açar.
Serbest radikal toplay>c>lar> (çöpçüleri) tedavi aç>s>ndan
yararl> olabilir.
Reaktif oksijen türevleri mitokondrial geçirgenlik ge-
çiflini (MGG, "mitochondrial permeability transition"
[MPT], e.n.), bafllatabilir ki bu durumda mitokondrial
enerji oluflumu ve hücresel ATP'nin normale dönmesi en-
gellenir ve hücre ölür.
25
Hipoksik parankimal ve endotelyal hücreler taraf>ndan
adezyon moleküllerinin ekspresyonunun art>fl> ve sitokin-
lerin üretilmesi sonucu olarak iskemik zedelenme infla-
masyon ile birliktedir.
30,32
Bu ajanlar dolafl>mdaki poli-
morfonükleer lökositleri reperfüze olan dokuya çeker; or-
taya ç>kan inflamasyon ek olarak zedelenmeye yol açar
(Bölüm 2). Zedelenmenin boyutunu azaltmak için sitokin
ve adezyon moleküllerine karfl> antikor verimesi gibi anti-
inflamatuvar giriflimler kullan>larak yap>lm>fl deneysel ça-
l>flmalarla reperfüzyon zedelenmesinde nötrofil ak>fl>n>n
önemi gösterilmifltir.
Yeni veriler kompleman yola¤> aktivasyonunun iske-
mi-reperfüzyon zedelenmesine katk>s> olabilece¤ini dü-
flündürmektedir.
34
Kompleman sistemi konak savunmas>-
na kat>l>r ve immün zedelenmede önemli bir mekanizma-
d>r (Bölüm 6). Baz> IgM antikorlar>, bilinmeyen nedenler-
den dolay>, iskemik dokularda birikmeye e¤ilimlidir ve kan
KISIM I
Genel Patoloji
24
fiEKGeri dönüfllü ve geri dönüflsüz iskemik hücre zedelenmesindeki olaylar>n olas> geliflim süreci. Oksidatif fosforilasyondaki ve ATP dü-
zeylerindeki azalman>n merkezi bir rol oynamas>na ra¤men iskeminin do¤rudan membran hasar>na neden olabilece¤ine dikkat ediniz. ER, en-
doplazmik retikulum; CK, kreatin kinaz; LDH, laktat dehidrogenaz; RNP, ribonükleoprotein.
GER< DÖNÜfiLÜ ZEDELENME
GER< DÖNÜfiSÜZ ZEDELENME
(Hücre ölümü)
Membran
zedelenmesi
Enzimlerin
s>zmas>
(CK, LDH)
Ca
2+
girifli
Mitokondri
Oksidatif
fosforilasyon
Na
pompas>
Ca+
2
+, H
2
O
ve Na
+
girifli
K
+
ç>k>fl>
Glikoliz
ATP
Di¤er
etkiler
Ribozomlar>n
ayr>lmas>
Protein
sentezi
pH
Glikojen
Lipid
birikimi
Hücresel fliflme
Mikrovilluslar>n kayb>
Tomurcuklanma
(kabarc>klar)
ER fliflmesi
Myelin figürler
Nükleer kromatin
kümelenmesi
Bazofili (RNP)
Nükleer de¤ifliklikler
Protein sindirimi
Lizozomal
enzimlerin
aktivasyonu
ve hücre
içine sal>n>m>
Fosfolipidlerin
kayb>
Hücre iskeleti
de¤ifliklikleri
Serbest radikaller
Lipid y>k>m>
Di¤erleri