kar>flmas>yla bafllat>l>r.
51
Ölüm reseptörleri tümör nekroz fak-
törü reseptörü ailesinin bireyleridir. Bunlar apoptotik sinyalin
iletilmesinde vazgeçilmez oldu¤u için ölüm bölgesi olarak ad-
land>r>lan ve protein-protein etkileflmesinde rol alan sitoplaz-
mik bir bölge içerir (baz> TNF reseptörü ailesi bireyleri sitop-
lazmik ölüm bölgeleri içermezler; apoptozu tetiklemede onla-
r>n rolü çok daha az ortaya konmufltur). En iyi bilinen ölüm re-
septörleri tip 1 TNF reseptörü (TNFR1) ve Fas (CD95) denen
bununla iliflkili bir protein olup, di¤er baflkalar> da tan>mlan-
m>flt>r. Ölüm reseptörleri taraf>ndan indüklenen Apoptoz dü-
zene¤i Fas ile iyi bir flekilde gösterilebilir (fiekil 1-29). Fas, ken-
di ligand> taraf>ndan çapraz ba¤land>¤> zaman, membrana ba¤-
l> Fas ligand> (FasL), üç veya daha fazla say>da Fas molekülü bir
araya gelir ve onlar>n sitoplazmik ölüm bölgeleri, yine bir
ölüm bölgesi içeren ve FADD ("Fas-associated death domain")
denen adaptör protein için ba¤lanma alan> oluflturur. Ölüm re-
septörlerine ba¤lanm>fl olan FADD daha sonra kaspaz-8'in (in-
sanlarda kaspaz-10) inaktif formuna ba¤lan>r ki bu da yine bir
ölüm bölgesi arac>l>¤>yla olur. Çok say>da prokaspaz-8 molekü-
lü devreye girer ve aktive kaspaz-8'i oluflturmak üzere biri di-
¤erini k>rar. Bu flekilde enzim di¤er prokaspazlar> k>rarak akti-
ve eder ve kaspaz aktivasyon kaskad>n> tetikler. Aktif enzimler
apoptozun uygulama faz>n> yürütür. Bu yolak, FLIP denen ve
prokaspaz-8'e ba¤lanan fakat enzimatik aktivitesi olmad>¤>n-
dan dolay> enzimi k>r>p aktive edemeyen bir protein taraf>ndan
inhibe edilir.
52
Baz> virüsler ve normal hücreler FLIP üretirler
ve bu inhibitörü, infekte ya da normal hücreleri Fas'a ba¤l>
apoptozdan korumak için kullan>rlar. Sfingolipid seramid,
ölüm reseptörleri ile kaspaz'>n aktivasyonu aras>nda bir arac>
olarak düflünülmüfltür, fakat bu yola¤>n rolü aç>k de¤ildir ve
tart>flmal>d>r.
53
Bu apoptoz yola¤>,
ölüm reseptörleri olmaks>z>n, mitokondrial geçirgenli¤in art>fl>
ve proapoptotik moleküllerin sitoplazma içerisine serbestlefl-
mesinin sonucudur.
54,55
Büyüme faktörleri ve di¤er sa¤kal>m
sinyalleri Bcl-2 protein ailesinin anti-apoptotik bireylerinin üre-
timini uyar>rlar. B-hücreli lenfomada bir onkogen olarak tan>m-
lanm>fl ve C. elegans proteini Ced-9'a homolog olan bu aile da-
ha sonra Bcl-2 ismini alm>flt>r.
56
Bu ailede, hepsi apoptozu regü-
le etmek için fonksiyon gösteren 20'den fazla protein vard>r;
Bunlardan anti-apoptotik olanlardan önemli ikisinin ad> Bcl-2
ve Bcl-x dir. Bu anti-apoptotik proteinler normalde mitokondri-
29
BÖLÜM 1
Hücresel Adaptasyonlar, Hücre Zedelenmesi ve Hücre Ölümü
fiEKApoptozun mekanizmalar>. Apoptozun baz> majör indükleyicileri (1) ile gösterilmifltir. Bunlar içinde spesifik ölüm ligandlar> (tümör
nekroz faktörü [TNF] ve Fas ligand) büyüme faktörleri ve hormonlar>n çekilmesi ve zedeleyici ajanlar (örn., radyasyon) yer al>r. Baz> uyaranlar
(sitotoksik hücreler gibi) uygulay>c> kaspazlar> direkt olarak aktive ederler (sa¤da). Di¤erleri adaptör proteinler ve bafllat>c> kaspazlar veya sitok-
rom c'yi de kapsayan mitokondrial olaylar yoluyla etkisini gösterir. (2) Kontrol ve düzenlemede, hücre ölümünü inhibe edebilen veya uyarabi-
len Bcl-2 protein ailesinin üyeleri etkilidir. (3) Uygulay>c> kaspazlar nükleer proteinleri ve hücre iskelet proteinlerini parçalayan latent sitoplaz-
mik endonükleazlar> ve proteazlar> aktive eder. Bu, nükleer kromatin parçalanmas>n> ve hücre iskeletinin y>k>lmas>n> da kapsayan bir hücre içi
degradasyon dizgesi ile sonuçlan>r (4). Sonuç olarak hücre içi organeller ve di¤er sitozolik komponentleri içeren apoptotik cisimler oluflur; bu
cisimler ayr>ca fagositik hücrelerin ba¤lanmas> ve hücre içine almas> için yeni ligandlar eksprese eder.
(mitokondrial)
yolak
Ekstrensek (ölüm
reseptörü-ba¤>ml>)
yolak
Reseptör-ligand etkileflimleri
· FAS
· TNF
reseptörü
Sitotoksik
T lenfositler
Fagosit
Büyüme faktörleri ve
hormonlar>n çekilmesi
Granzim
B
Uygulay>c>
kaspazlar
Bafllat>c> kaspazlar
Adaptör proteinler
p53
Mitokondri
Zedelenme
· Radyasyon
· Toksinler
· Serbest
radikaller
Pro-apoptotik
moleküller
örn.,
sitokrom c
Endonükleaz
aktivasyonu
Hücre iskeletinin
y>k>lmas>
DNA
fragmentasyonu
Sitoplazmik tomurcuk
Apoptotik cisim
Fagositik hücre
reseptörleri için
ligandlar
Düzenleyiciler:
Bcl-2 ailesi
üyeleri
DNA
hasar>