genèse et dans la survie des cellules malignes. Dans le myélome
multiple, l'équipe de Colla et al. (44) a démontré que la moelle
osseuse des patients atteints d'un MM et d'une GMSI était en hy-
poxie. De plus, HIF-1 était également surexprimé par les cellules
malignes. HIF-1 peut également intervenir dans la voie de signa-
lement de c-Myc. Les gènes réprimés via cette voie sont différents
de ceux réprimés lors de la réponse à l'hypoxie incluant notam-
ment le VEGF-A (45). Le facteur de transcription c-Myc est un
proto-oncogène associé au phénomène d'apoptose et à la perte
de la différenciation cellulaire (46). En particulier, c-Myc et HIF-1
sont fortement exprimés dans les plasmocytes cancéreux.
Une autre voie signalétique importante dans le myélome multiple
est la voie du facteur nucléaire kappa B (NF-kB). NF-kB est un
facteur de transcription important dans la réponse cellulaire à
l'hypoxie (47), ainsi que dans les processus impliqués dans la pro-
gression tumorale tels que la survie cellulaire, la prolifération, l'an-
giogenèse et le développement des métastases (48). Dans le myé-
lome multiple, la voie de NF-kB joue un rôle primordial et est
activée constitutivement suite aux altérations génétiques et via des
interactions avec le micro-environnement (49, 50). Dans des
conditions normales, la kinase NIK est dégradée via les ligases c-
IAP1 et c-IAP2, qui se lieront alors à TRAF2 et TRAF3. Par ailleurs,
dans le MM, NIK va être libéré et stabilisé via le recrutement de
certaines protéines appartenant à la famille des récepteurs de
TNF (comme par exemple le CD40, TACI, récepteur de la lym-
photoxine-b). De plus, de nombreux cas de myélome multiple
possèdent des mutations dans le gène de TRAF3 et c-IAP1/2 qui
permettent la stabilisation de NIK (49). Stabilisée, la kinase NIK est
capable d'activer la voie «classique» dans laquelle la kinase IkB-
va phosphoryler IkB-, ainsi que la voie «alternative» du NF-kB
dans laquelle IkB- va phosphoryler le précurseur de la sous-
unité de NF-kB, p100, favorisant le développement tumoral.
agents thérapeutiques contre le
myélome multiple
par exemple, montrent une importante activité anti-MM en
clinique. Certains de leurs dérivés (le lenalidomide et le poma-
lidomide), ainsi que l'inhibiteur de protéasome bortezomib, ont
également une activité anti-angiogénique.
ment de thérapies dans le MM. En effet, de précédentes études
avaient indiqué que le thalidomide inhibait l'action des cellules
endothéliales par le VEGF, le facteur de croissance des fibro-
niques (51). Le groupe de Vacca et al. a démontré que les doses
thérapeutiques de thalidomide inhibaient l'expression de VEGF,
HGF, bFGF, IGF-1 et Ang-2 par les cellules endothéliales médul-
laires provenant de patients souffrant de MM. De plus, la sécré-
tion de VEGF, FGF-2 et de HGF diminue également en fonction
de la dose thérapeutique dans des conditions cancéreuses,
alors qu'elle reste inchangée dans des conditions physiolo-
giques normales (52).
cacité importante chez les patients atteints de MM. Il possède
la même structure chimique que le thalidomide, mais n'a pas le
même profil de toxicité (53, 54).
De nombreuses études précliniques ont démontré l'action
anti-angiogénique du lenalidomide. Dans un modèle murin de
myélome, le lenalidomide a montré une activité anti-angiogé-
nique significative (55). Le groupe de Lu et al. a montré que cet
agent thérapeutique avait également un effet inhibiteur sur
l'expression de HIF-1 (56). Plus récemment, il a été démontré
que le lenalidomide inhibait la migration des cellules endo-
théliales dans le MM et l'angiogenèse en affectant les voies
signalétiques initiées par le VEGF/VEGFR-2 (57). De plus,
il a été également prouvé par le même groupe que le
dans les cellules endothéliales associées au MM, suggérant ainsi
son rôle dans l'inhibition de leur migration et de l'angiogenèse
chez les patients atteints d'un MM.
spécialement avec le 26S, responsable de la dégradation des
protéines contrôlant la transcription, la prolifération cellulaire
et le métabolisme (58). Cependant, il a été montré que le bor-
tezomib pouvait induire l'expression de NF-kB (59, 60). Dans
le MM, le bortezomib agit sur les cellules endothéliales asso-
ciées, que ce soit au niveau de leur prolifération, leur chémo-
taxie, leur adhésion à la fibronectine ou encore de la formation
des tubules. De plus, des cellules endothéliales traitées au bor-
tezomib montrent une diminution de la régulation de gènes
exprimant des protéines requises pour leur croissance, comme
le VEGF, l'IL-6, l'IGF-1 et l'Ang-2, confirmant l'activité anti-
angiogénique de cet agent thérapeutique (61).
processus multiple qui se base sur les interactions qui existent