dans le fonctionnement de l'horloge à
long terme (p. ex. le vieillissement). Plus
important, dans le contexte de cet ar-
ticle, la présence de récepteurs de la
MLT dans les NSC implique que la MLT
exogène ait la capacité d'agir sur le fonc-
tionnement même de l'horloge.
Si nous définissons comme «chronobio-
tique» une drogue capable de modifier la
phase (par rapport au cycle jour/nuit) ou
la période de l'horloge biologique, la
MLT exogène est une drogue chronobio-
tique (32, 33). Quand elle est administrée
quotidiennement à heure fixe chez des
rongeurs maintenus en obscurité totale
(conditions dites de libres court, périodi-
cité du rythme propre de l'animal, diffé-
rent de 24 heures), la MLT (ou divers ago-
nistes) est capable d'entraîner à 24 heures
le rythme de température corporelle de
l'activité locomotrice (homologue du
cycle veille-sommeil) (Figure 2).
rapport précis entre le moment de l'ad-
ministration et le rythme circadien
propre de l'animal. Cette observation
souligne qu'en termes d'applications
thérapeutiques, le moment de l'admini-
stration est un paramètre important à
considérer, d'autant plus qu'il dépend de
la durée de la présence quotidienne de
mélatonine, donc de la dose administrée
(34). Ce sont ces résultats expérimentaux
qui expliquent les effets positifs de la
MLT rapportés chez certains aveugles.
Ces individus présentent un cycle veille/
sommeil différent de 24h (libre cours)
qui se traduit indirectement par des
troubles de sommeil. Les effets béné-
fiques de la MLT sur la qualité du som-
meil de ces patients s'expliquent par la
resynchronisation à 24h du cycle veille-
sommeil induite par la MLT (35).
heures (p.ex. par avance brutale du début
de la période obscure), l'administration
de MLT permet à l'animal de se resyn-
ronnement lumineux. C'est sur ces bases
expérimentales que des tests ont été faits
pour utiliser la MLT contre le jet lag ou
dans des cas de troubles induits par le tra-
vail posté (36). Cette capacité de la MLT à
induire une avance de phase de l'horloge
permet également d'expliquer les travaux
sur le syndrome d'avance de phase du
sommeil. Un effet positif a d'ailleurs été
rapporté chez certains patients (32).
Au cours du vieillissement, l'affaiblisse-
ment de l'organisation temporelle de cer-
taines fonctions (diminution de l'ampli-
tude des rythmes hormonaux, avance de
phase de la température corporelle, dé-
structuration des cycles du sommeil) est
bien documenté, y compris chez
l'Homme (37). Les causes de ces change-
ments sont très mal connues, mais ré-
sultent probablement d'une combinaison
de facteurs internes et externes. Le vieillis-
sement de la rétine et de l'horloge comme
la diminution de l'efficacité des circuits
nerveux et neuroendocrines distribuant
les signaux circadiens ou des mécanismes
de transduction, par exemple dans la pi-
néale, sont des causes internes possibles,
tandis que les modifications de l'envi-
ronnement lumineux induites par les
changements comportementaux sont des
facteurs externes. La MLT exogène, en
agissant sur l'horloge et sur les autres
éléments du système circadien, peut
participer à une amélioration de l'orga-
nisation rythmique des fonctions citées,
ce qui expliquerait les effets positifs de
l'administration de l'hormone sur le
«sommeil» des personnes âgées rapportés
dans la littérature (38).
Les effets chronobiotiques de la mélato-
nine impliquent des récepteurs à haute
affinité. Ceci indique que tous les ago-
nistes de ces récepteurs sont potentielle-
ment des drogues chronobiotiques.
vée dans certaines pathologies (p. ex.
les perturbations induites sont associées,
a plus ou moins long terme, à l'émer-
gence de pathologies spécifiques
(troubles du sommeil, ulcères, obésité,
diabète, affections cardiovasculaires,
cancers). Un effet boule de neige est
aussi apparent. Par exemple, l'obésité se
traduit par des changements profonds
dans les rythmes mais la désynchronisa-
tion interne qui en résulte va par elle-
même aggraver l'obésité. Un tel «cercle
vicieux» peut aussi être noté dans les al-
térations du sommeil, les troubles psy-
chiatriques et peut-être les affections
cardiaques et le cancer.
L'organisation temporelle des fonctions
d'un organisme par rapport au fonction-
nement des organes (par exemple la
prise de nourriture journalière doit être
précisément coordonnée avec le fonc-
tionnement quotidien de l'axe glucose-
insuline, les séquences du cycle de som-
meil doivent être en phase avec le cycle
jour/nuit, etc.) dépend d'un réseau
d'horloges, d'oscillateurs centraux ou
périphériques, de signaux synchroni-
seurs, et de voies nerveuses et hormo-
nales complexes. Agir sur ce réseau pour
induire une bonne synchronisation in-
terne des fonctions est une des stratégies
possibles pour traiter, prévenir ou retar-
der l'apparition des troubles liés aux dé-
synchronisations. Les causes de ces dé-
synchronisations peuvent toutefois être
multiples et se situer aux différents ni-
veaux d'organisation du système (rétine,
horloge, voies nerveuses synchronisa-
trices, voies nerveuses de sortie, ré-
ponses hormonales, etc.).
Comprendre l'organisation hiérarchique
du système circadien multi-oscillant
avec les NSC comme chef d'orchestre
peut aider la recherche clinique en ci-
blant les NSC pour développer de nou-
velles approches thérapeutiques.
Contrairement aux autres efférences hor-
monales de l'horloge, le rythme de MLT
est très stable et ne dépend que des NSC
et du cycle jour/nuit. Comme détaillé