dant de RANKL/RANK (Figure 1) (19). L'ostéoclastoge
nèse est induite par la signalisation du TNFR1, alors que
le TNFR2 exerce un effet inhibiteur (26). Leurs principaux
ligands, respectivement le TNF- libre et le TNF- lié à la
membrane, présentent également une activité opposée,
puisque seul le TNF- libre est à même d'induire la forma
tion de nombres significatifs d'ostéoclastes. En l'absence
de stimulation, le SODD lie le domaine DD cytoplasmique
du TNFR1 (12). Le SODD est libéré après liaison du TNF-
au TNFR1, grâce à quoi le TRADD peut interagir avec le
domaine cytoplasmique du TNFR1. Le TRADD recrute
ensuite la RIP-1 et le TRAF2. Les TRAF2, 5 et 6 induisent
une nouvelle signalisation via le NF-B, la JNK et la p38.
Cela entraîne l'activation du NFATc1. Le NFATc1 est un
important régulateur de la différenciation des ostéoclastes
par l'induction de gènes spécifiques des ostéoclastes (par
exemple, le gène TRAP, le récepteur de la calcitonine, la
cathepsine K et la MMP 9) et par la régulation positive de
son propre promoteur (19).
En résumé, on peut dire que les valeurs augmentées de
TNF- détectées chez les patients atteints de PR induisent
une ostéoclastogenèse aussi bien directement qu'indi
rectement, en stimulant d'une part la liaison du TNF-
au TNFR1 sur les cellules précurseurs des ostéoclastes et
d'autre part la production de RANKL par les cellules stro
males (12). En outre, le TNF- influence l'ostéoformation
et l'ostéodestruction en mobilisant les cellules précur
seures des ostéoclastes CD11b
ostéoblastes (27).
dans le liquide synovial des patients atteints de PR sont
augmentés (10). La PAD2 et la PAD4 sont également pré
sentes dans le liquide synovial des patients atteints de PR
(28). En outre, on a identifié un haplotype de PADI4 res
ponsable d'une sensibilité accrue pour la PR du fait d'une
stabilité augmentée de l'ARNm (29). Ce haplotype est as
socié à des concentrations accrues d'ACPA dans le sérum
des patients atteints de PR. La colocalisation de la cytokine
TNF- et de la PAD4, et la stabilité plus élevée de l'ARNm
de la PAD4 dans la PR font de cette cytokine un objectif
possible pour la citrullination. Etant donné qu'il a été dé
montré que la citrullination influence l'activité biologique
des chimiokines (30), la citrullination du TNF- pourrait
être une manière d'influencer le rôle de cette cytokine dans
les processus inflammatoires. On a récemment démontré
qu'après citrullination du TNF-, la capacité de stimuler
la production de chimiokines in vitro dans les fibroblastes
primaires humains diminue (31).
les antirhumatismaux modifiant la maladie (DMARD)
tels que le méthotrexate, qui ralentissent la lésion arti
culaire et réduisent le gonflement et la douleur (32).
L'utilisation de DMARD est toutefois associée à des effets
indésirables néfastes et à un manque d'efficacité. Une
nouvelle génération de traitements biologiques, dirigés
contre des molécules impliquées dans la réaction inflam
matoire telles que les cytokines pro-inflammatoires, a
été récemment développée. Les TNF--bloquants (adali
mumab, certolizumab, étanercept, golimumab et inflixi
mab) sont actuellement régulièrement utilisés pour le
traitement des patients atteints de PR (2). L'infliximab,
l'adalimumab et le golimumab sont des anticorps mono
clonaux dirigés contre le TNF-. Le certolizumab est un
fragment Fab humanisé conjugué à du polyéthylène glycol.
L'étanercept est une protéine constituée de deux domaines
extracellulaires du TNFR2 et du fragment Fc de l'IgG1 hu
maine. Du fait du nombre élevé de nonrépondeurs à ce
traitement anti-TNF- (environ un tiers des patients), on
développe actuellement de nouveaux médicaments dirigés
contre d'autres cytokines, chimiokines ou récepteurs de
chimiokines. Outre le TNF-, l'IL-1 induit également des
inflammations et une érosion osseuse en cas de PR. Les
médicaments qui imitent l'antagoniste du récepteur de
l'IL-1 (IL-1Ra) tels que l'anakinra peuvent, en se liant com
pétitivement avec une forte affinité au récepteur de l'IL-1,
ralentir la progression de la PR (5). Le canakinumab, un
anticorps monoclonal anti-IL-1 entièrement humain,
est un second médicament qui inhibe l'activité de cette
cytokine (33). Un autre anticorps monoclonal entièrement
humain dirigé contre le RANKL, le dénosumab, s'est avéré
capable d'induire une inhibition rapide et persistante de
la résorption osseuse (34). Des données d'études récentes
suggèrent que l'inhibition d'autres cytokines telles que
l'IL-6, l'IL-12, l'IL-15, l'IL-17, l'IL-18 et l'IL-23 peut aus
si être considérée comme une nouvelle tactique pour le
traitement de la PR (1,5). La modulation de l'activité des
chimiokines et de leurs récepteurs couplés à la protéine
G (GPCR) semble être une future thérapie prometteuse
pour la PR. Il importe à ce propos de signaler que, contre
les GPCR, on peut souvent développer de petites molé
cules organiques susceptibles d'être produites beaucoup
plus simplement et à meilleur marché que les anticorps
monoclonaux humanisés. Récemment, on a étudié l'ef
fet d'un antagoniste du récepteur de la chimiokine CC
(CCR)1 dans une étude clinique de phase Ib. Le traite
ment avec cet inhibiteur s'est traduit par une diminu
tion du nombre de macrophages dans le liquide synovial
et par une amélioration clinique par rapport au groupe
placebo. Une vue d'ensemble des petits antagonistes du
CCR1 développés par des firmes pharmaceutiques a été