coce de la PR n'a pas encore été totalement élucidée parce
que le prélèvement et l'étude d'échantillons se font habi
tuellement chez des patients présentant une forme plus
avancée de la maladie. En utilisant des modèles animaux
de PR tels que le modèle murin avec arthrite induite par
le collagène (AIC), on a pu bien étudier la cinétique de
l'expression pro-inflammatoire avant et après le début de
la maladie. Un point intéressant à ce propos est qu'avant
la maladie, l'infiltration de cellules inflammatoires et le
développement de modifications destructrices, le TNF-
est déjà détecté dans les articulations. Initialement, le
TNF- est surtout produit par les synoviocytes dans les
articulations, suivi d'une chimiotaxie de monocytes et de
neutrophiles vers le liquide synovial (17). L'expression du
TNF- dans le modèle d'AIC augmente progressivement
à partir du début de l'arthrite jusqu'à atteindre un maxi
mum au jour 10. Ce moment correspond à un gonflement
maximal des membres et à des modifications érosives
dans le cartilage et l'os (18).
dE médiatEurS
la pathogenèse de la PR par l'induction de divers média
teurs (19). C'est ainsi que le TNF- stimule les cellules
endothéliales pour qu'elles expriment à leur surface des
intégrines et des molécules d'adhésion, ce qui permet la
migration transendothéliale de leucocytes. La molécule
d'adhésion intracellulaire 1, nécessaire pour la migration
des neutrophiles de la circulation sanguine vers le tissu
articulaire enflammé, est régulée à la hausse par le TNF-
sur les cellules endothéliales (20). Le TNF- induit aussi
la production et la libération de ligand de la chimiokine
CXC (CXCL)8, de ligand de la chimiokine CC (CCL)2 et
de CCL5, qui sont importants pour la migration des leu
cocytes et l'angiogenèse. Le CXCL8, le plus puissant
chimioattractant humain pour les granulocytes neutro
philes, est abondamment présent dans le liquide synovial,
le tissu synovial et le sérum des patients atteints de PR
(21,22). Le CXCL8 recrute, mais aussi active les neutro
philes pendant le processus inflammatoire. Le TNF- sti
mule en outre la production de leucotriène B4 qui attire
les cellules myéloïdes et incite les neutrophiles à libérer du
CXCL8 biologiquement actif (23). Les cellules inflamma
toires attirées produiront un supplément de TNF-, ce qui
se traduit par un rétrocontrôle positif et une augmentation
de l'inflammation. Une fonction supplémentaire du TNF-
est l'induction d'autres cytokines pro-inflammatoires telles
que l'IL-1, l'IL-6 et le facteur stimulant les colonies de gra
nulocytes-macrophages (GM-CSF) (10,12). En outre, le
TNF- stimule également la production par les cellules
endothéliales de cytokines telles que le MCSF, un facteur
de croissance essentiel pour les ostéoclastes (12). Le TNF-
ciation des cellules dendritiques, ce qui entraîne une aug
mentation de la présentation de l'antigène aux lympho
cytes T dans le liquide synovial des patients atteints de
PR (24). L'apparition d'une angiogenèse est une condition
pour l'inflammation et la destruction tissulaire, et elle est
dès lors caractéristique de la PR. L'action du TNF- est
aussi considérée comme importante pour l'angiogenèse.
Cela ressort notamment de la régulation à la baisse du
facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) et
de l'inhibition de la néovascularisation par l'inhibition du
TNF- (10). Un autre rôle important du TNF- dans la pa
thogenèse de la PR est le développement, l'activation et le
recrutement d'ostéoclastes ostéodestructeurs par l'induc
tion de l'expression de la cytokine RANKL dans les cellules
stromales de la moelle osseuse et par son action synergique
avec le RANKL (Figure 1) (12, 25). La liaison du RANKL
à son récepteur RANK active le facteur nucléaire des lym
phocytes T activés c1 (NFATc1) de deux manières (19).
D'une part, la voie NF B/AP-1/c-fos est actionnée par le
facteur associé au TNFR (TRAF) 6, la principale molécule
adaptatrice du RANK. D'autre part, le NFATc1 peut aussi
être activé de manière calciumdépendante. L'interaction
entre le RANKL et le RANK induit d'abord l'activation des
tyrosines kinases Tec et Btk qui, à leur tour, induisent la
phosphorylation de la phospholipase C (PLC). La PLC
phosphorylée stimule la libération de calcium dans le cyto
plasme, calcium nécessaire pour l'action de la phosphatase
calcineurine. La calcineurine active finalement le NFATc1
par déphosphorylation du domaine régulateur NH2termi
nal. Le calcium intracellulaire peut aussi activer les kinases
Ca
génique NFATc1-dépendante. On a démontré que pendant
la différenciation des ostéoclastes, la production calcium
dépendante de l'enzyme PAD2 augmente. Les concentra
tions de Ca
autre médiateur induit par le TNF- est la prostaglandine
E2 (PGE2). La PGE2 stimule les ostéoblastes pour qu'ils li
bèrent des facteurs qui stimulent la résorption osseuse par
les ostéoclastes (19). Enfin, le TNF- provoque la destruc
tion du cartilage en induisant un passage plus rapide des
chondrocytes d'un état anabolique (synthèse de la matrice)
à un état catabolique (destruction de la matrice), la pro
duction d'enzymes qui détruisent la matrice et de métallo
protéases matricielles (MMP), et la sécrétion d'homologue
de Dickkopf-1, qui fonctionne comme inhibiteur de Wnt et
inhibe la formation de l'os et du cartilage (5).
aussi directement à des récepteurs présents sur les cellules
précurseures des ostéoclastes pour, ce faisant, stimuler la