à la limite entre le tissu synovial et l'os articulaire. L'éro
sion osseuse est responsable de l'envahissement de l'arti
culation par des cellules de la membrane synoviale et elle
induit la formation d'un pannus. Le pannus est une couche
anormale de tissu de granulation constitué de cellules im
munitaires, de vaisseaux sanguins et de cellules fibreuses.
La croissance débute à partir de la membrane synoviale
pour coloniser ensuite l'articulation et induire de la sorte
une lésion irréparable du cartilage et une érosion osseuse.
L'envahissement du tissu synovial enflammé par des cel
lules précurseures des ostéoclastes et leur différenciation
en ostéoclastes matures sont contrôlés par des cytokines.
Le facteur stimulant les colonies de macrophages (MCSF)
et le RANKL sont essentiels pour la maturation des ostéo
clastes (5). Le M-CSF est principalement produit par les fi
broblastes synoviaux et les cellules endothéliales. Bien que
le MCSF soit primordial pour l'ostéoclastogenèse (le déve
loppement des cellules qui détruisent l'os ou ostéoclastes),
il n'est pas capable d'induire luimême la différenciation
des ostéoclastes. Le RANKL est nécessaire pour perpétuer
la maturation des ostéoclastes et leurs propriétés ostéoré
sorptives. Le RANKL est principalement produit par les
cellules mésenchymateuses synoviales telles que les fibro
blastes et les lymphocytes T synoviaux activés.
danS la PolyartHritE rHumatoïdE
L'autoimmunité dans la PR réfère à la production d'anti
corps spécifiques pour les IgG, appelés facteur rhumatoïde,
ACPA, à l'inflammation chronique et à la lésion articulaire.
Les ACPA sont un spectre d'autoanticorps qui lient l'iso
forme citrullinée des protéines et sont spécifiquement as
sociés à la PR (6). On a récemment démontré que les ACPA
peuvent reconnaître la vimentine citrullinée à la surface
des cellules précurseures des ostéoclastes. La liaison des
ACPA à la surface cellulaire induit la différenciation des
ostéoclastes par la stimulation autocrine de la production
de TNF- et la perte d'os qui s'ensuit (7). Il s'avère en outre
que, pendant la différenciation des ostéoclastes, la produc
tion de peptidylarginine déiminase (PAD) 2, une enzyme
responsable de la citrullination des protéines, est augmen
tée. Le flux de calcium assure l'activation de la PAD2. La
PAD2 activée «citrulline» ensuite la vimentine présente en
abondance à la surface des ostéoclastes (7).
L'inflammation chronique en cas de PR n'est pas seulement
créée et soutenue par l'induction d'une autoimmunité,
mais aussi par le déséquilibre entre les cytokines pro et
anti-inflammatoires. Les cytokines régulent un large éven
tail de processus inflammatoires liés à la pathogenèse de la
PR et sont présentes à profusion dans le sérum et le liquide
synovial des patients atteints de PR (5). Dès qu'une syno
vite se développe, des stimuli complémentaires tels que la
le TNF-, l'IL-1 et l'IL-6, stimulent encore davantage
l'ostéoclastogenèse et l'érosion osseuse. L'inhibition de ces
cytokines s'avère être l'une des méthodes les plus efficaces
pour ralentir ou arrêter l'érosion osseuse et prévenir ainsi
la perte osseuse systémique. En particulier, l'inhibition du
TNF- est importante en cas d'ostéolyse inflammatoire,
étant donné que le TNF- ralentit de diverses manières
l'ostéoformation et stimule la destruction de l'os. L'inhi
bition du TNF- peut toutefois induire des effets indési
rables à la suite d'une diminution de la résistance (par ex.
une réactivation de la tuberculose chez les patients atteints
de PR traités avec des agents bloquants du TNF-) (8).
Malgré leurs effets indésirables potentiels, les TNF--
bloquants (infliximab, étanercept, adalimumab, certolizu
mab et golimumab) sont actuellement utilisés comme trai
tement standard pour les patients atteints de PR (2). En
raison du rôle important du TNF- dans la PR et du succès
des anticorps anti-TNF- ou de l'administration de récep
teur soluble du TNF- (TNFR) comme traitement de la PR
et d'autres maladies inflammatoires, nous analyserons le
TNF- plus en détail ci-après.
danS la PolyartHritE rHumatoïdE
duite par des endotoxines qui provoque une nécrose de sar
comes transplantés chez des souris (9). En tant que cytokine
inflammatoire, le TNF- s'est avéré jouer un rôle central
dans la pathophysiologie de la PR (10). Les taux de TNF-
mesurés dans le liquide synovial des patients atteints de PR
sont augmentés par rapport aux sujets sains. Le TNF- agit
sur tout un éventail de cellules présentes dans les articula
tions pour aggraver et perpétuer le processus inflammatoire.
la PolyartHritE rHumatoïdE
n'ont pas été entièrement élucidées. Le rôle du TNF-
y a entretemps été démontré de manière irréfutable.
L'hypothèse dit qu'initialement, la liaison des ACPA aux
ostéoclastes immatures stimule la libération de TNF-.
Le TNF- favorise ensuite la différenciation de ces cel
lules en ostéoclastes matures, ce qui induit une synovite et
une perte osseuse (1). On suppose que des récepteurs qui
reconnaissent sur les pathogènes des modèles conservés,
tels que les récepteurs Toll-like (TLR), jouent un rôle im
portant dans une première phase de l'activation synoviale
(Figure 1). Du fait de la liaison de composants microbiens
ou de ligands endogènes à ces TLR, les fibroblastes syno
viaux sont activés pour amener à expression les cytokines
et les chimiokines pro-inflammatoires. Les chimiokines