OrthO-rhumatO | VOL 11 | N°6 | 2013
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induisent à leur tour une attraction et une accumulation
de cellules immunitaires dans le liquide synovial (11). Dans
les articulations enflammées, le TNF- peut être produit
par différentes cellules (par exemple, des macrophages
activés, des fibroblastes synoviaux, des lymphocytes T
et B, des granulocytes neutrophiles, des cellules tueuses
naturelles (NK), des ostéoblastes et des ostéoclastes) et
induire de la sorte une inflammation chronique et une
perte osseuse (5,12). Les lymphocytes T synoviaux peuvent
contribuer directement à la synovite par la production de
TNF- (13). Les lymphocytes T influencent cependant sur
tout de manière indirecte les concentrations de TNF- en
induisant l'expression d'autres cytokines qui, à leur tour,
stimulent des cellules environnantes pour qu'elles pro
duisent du TNF- (5). L'interaction contact-dépendante
entre les lymphocytes T, les macrophages voisins et les
fibroblastes synoviaux active ces cellules et entraîne ainsi
la production de TNF- (14). Les macrophages sont une
seconde source importante de cytokines dans le liquide sy
novial (13). L'activation de ces cellules se fait vraisembla
blement à l'intervention de récepteurs qui reconnaissent
sur les pathogènes des modèles conservés. C'est ainsi que
les souris déficientes en TLR2 ne présentent pas d'arthrite
induite par les streptocoques. Il se produit un développe
ment normal du cartilage et aucun gonflement des articula
tions (15). Outre les lymphocytes T et les macrophages, des
granulocytes neutrophiles sont présents en grand nombre
dans le liquide synovial. Une fois activés, ils libèrent diffé
rentes cytokines dont le TNF-, qui contribuent au milieu
hypoxique qui règne dans les articulations enflammées
(13). Les cellules NK sont également largement présentes
dans le liquide synovial de la PR et elles produisent des
quantités significatives de TNF- en réaction à d'autres
cytokines. Les cellules NK peuvent aussi contribuer de
manière indirecte aux concentrations élevées de TNF-
mesurées en cas de PR, en stimulant les monocytes à pro
duire du TNF- de manière contact-dépendante (16). En
outre, les ostéoblastes humains libèrent du TNF- qui peut
ensuite fonctionner comme facteur mitogène endogène qui
incite la prolifération des ostéoblastes (12).
Figure 1: Signalisation médiée par le tnF- dans les ostéoclastes. la liaison des ligands du récepteur Toll-like (tlr) tels que les lipopolysaccharides
(lPS) et les peptidoglycanes (Pgn) aux récepteurs qui reconnaissent sur les pathogènes des modèles conservés, tels que les tlr, induit l'activation,
notamment, des fibroblastes synoviaux et des macrophages pour qu'ils amènent à expression les cytokines et les chimiokines pro-inflammatoires.
les concentrations augmentées de facteur de nécrose tumorale (tnF-) dans la polyarthrite rhumatoïde peuvent induire une ostéoclastogenèse
tant directement qu'indirectement, respectivement par la liaison du tnF- au récepteur du tnF- (tnFr)1 sur les cellules précurseurs des
ostéoclastes et par la stimulation de la production d'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kb (rankl) par les cellules stromales.
la liaison du tnF- au tnFr1 entraîne la libération de silenceur du domaine de mort (Sodd). de ce fait, la protéine ligand du domaine de mort
associée au tnFr (tradd) peut se lier au domaine de mort cytoplasmique libéré du tnFr1. la tradd recrute ensuite la protéine interagissante
du récepteur 1 (riP-1) et le facteur associé au tnFr (traF)2. les traF2, 5 et 6 induisent une nouvelle signalisation via le facteur nucléaire b
(nF-b), la c-Jun nH2-terminal kinase (Jnk) et la p38. ceci entraîne l'activation du facteur nucléaire des lymphocytes t activés c1 (nFatc1).
le nFatc1 est un important régulateur de la différenciation des ostéoclastes par l'induction de gènes spécifiques des ostéoclastes et par la
régulation positive de son propre promoteur. le tnF- stimule également l'ostéoclastogenèse indirectement en induisant l'expression du rankl
par les cellules stromales de la moelle osseuse.
Ligands du TLR
(par ex. PGN et LPS)
FIBROBLASTE,
MACROPHAGE...
Cytokines
(par ex. TNF-)
TLRs
TNF-
RANKL
CELLULE STROMALE
RANK
TNF-
TNFR1
Libération de
SODD
TRADD RIP-1
TRAF2/5/6
TRAF6
Btk/Tec
PLC-
NFB, JNK,
P38, C-FOS,
AP-1
OSTÉOCLASTE
CA
2+
Calcineurine
PAD2
CAMK
NFATc1
Gènes spéci ques
des ostéoclastes
(par ex. TRAP)
NUCLEUS