De verklaring daarvoor is dat oestro-
genen een negatieve invloed hebben
op bepaalde procoagulerende factoren,
het effect van antistollingsfactoren verminde-
ren en het optreden van resistentie tegen geacti-
veerde proteïne C in de hand werken (8). Dat is zo on-
geacht de gebruikte vorm (per os, percutaan of vaginale
ring). Oestrogenen verhogen de SHBG-concentratie signifi-
cant. Dat is een uitstekende marker van de oestrogene belasting
en dus van het risico op trombo-embolie (9). De SHBG-spiegel is
ook een marker van resistentie tegen geactiveerde proteïne C.
Anticonceptiva van de 3
e
generatie en anticonceptiva die dro-
spirenon of cyproteronacetaat bevatten, verhogen de resisten-
tie tegen geactiveerde proteïne C duidelijk meer, waarschijnlijk
omdat ze een sterker effect hebben op de lever (10).
17-bèta-oestradiol (E2) heeft significant minder effect op de
SHBG-spiegel dan EE, terwijl nomegestrolacetaat (NOMAC)
ongeveer eenzelfde effect heeft als LNG (10). In tegenstelling
tot orale anticonceptiva die 20µg EE en 100µg LNG bevatten,
verhoogt een combinatie van die twee hormonen de protrom-
binefragmenten 1+2 (een procoagulerende factor) niet (10). In
diezelfde studie werd ook aangetoond dat die combinatie min-
der resistentie tegen geactiveerde proteïne C veroorzaakt, de
antitrombinespiegel (een anticoagulans) niet verlaagt, de con-
centratie van D-dimeren verlaagt en maar een beperkte invloed
heeft op de SHBG-spiegel (10).
Hoewel de studie geen enkel trombo-embolisch event heeft
aangetoond, moet deze positieve ervaring alsnog in de praktijk
bevestigd worden, hetgeen zal gebeuren in het kader van de
CELINA-studie (Choice of Estrogens and Long-term Investiga-
tion of Nomegestrol Acetate International Active Surveillance
Study).
De arteriële component mag niet
worden verwaarloosd
"Hart- en vaataandoeningen zijn de belangrijkste doodsoorzaak
in Europa bij vrouwen, zegt dr. Ernst Rietzschel. Daarom
moeten we eerst de risicofactoren opsporen voor we de pil
voorschrijven. Het absolute cardiovasculaire risico bij gebruik
van anticonceptiva is weliswaar laag, maar het stijgt als er
nog andere risicofactoren zijn zoals roken, hypertensie en
obesitas. Het is een unieke kans om die risicofactoren telkens
opnieuw ter sprake te brengen als we een voorschrift voor
de pil overhandigen." Het is niet gemakkelijk het risico van
langetermijnpilgebruik in zo een laagrisicopopulatie als jonge
vrouwen te berekenen. Twee van de meer betrouwbare markers
van het cardiovasculaire risico op lange termijn zijn echografische
meting van de dikte van het intima-mediacomplex van de
carotis (11) en de snelheid van de polsgolf over de aorta (12). In
de ASKLEPIOS-studie werd een zeer hoge frequentie van orale
contraceptie in de algemene bevolking vastgesteld (81% van
de vrouwen heeft orale anticonceptiva ingenomen gedurende
minstens één jaar en de gemiddelde duur van gebruik van de pil
was 13 jaar). In die studie werd echter ook, te oordelen naar de
bovenvermelde twee parameters, een onverwachte prevalentie
van atheroomplaten in de carotis en de femoralis vastgesteld bij
die ogenschijnlijk gezonde vrouwen (13).
Tegen die achtergrond is het interessant de gegevens door te
nemen van de studies die werden uitgevoerd met NOMAC/E2.
NOMAC/E2 wijzigt het vetmetabolisme niet in tegenstelling tot
de combinatie LNG/EE, die de HDL-C verlaagt en de LDL-C en
de serumtriglyceriden verhoogt. NOMAC/E2 heeft ook geen
effect op het glucosemetabolisme, terwijl LNG/EE wijzigingen
teweegbrengt die doen denken aan insulineresistentie.
NOMAC/E2 heeft een neutraal effect op de bloeddruk, terwijl
LNG/EE de systolische en de diastolische bloeddruk verhoogt.
Referenties
1.
Rosendaal F. Lancet 1999;353(9159):1167-73.
2.
Samama MM. Hémorragies et thromboses. Editions Masson, Paris 2011.
3.
DingerJC, et al. Contraception 2007;75(5):344-54.
4.
Dinger J, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19: S214-S215.
5.
Grimes D, et al. Obstet Gynecol 2012;120(4):889-95.
6.
Lidegaard Ø, et al. BMJ 2011;343:d6423.
7.
Lidegaard Ø, et al. Contraception 2002;65(3):187-96.
8.
Sandset P, et al. Thromb Res 2009;123 Suppl 2:S70-3.
9.
van Vliet H, et al. Contraception 2009;79(4):328-9.
10. Gaussem P, et al. Thromb Haemost 2011;105(3):560-7.
11. Raitakari O, et al. JAMA 2003;290(17):2277-83.
12. Vlachopoulos C, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55(13):1318-27.
13. Rietzschel E, et al. AHA 2007. Circulation 2007;116:II_820. Abstract#3614.
Verslag van een wetenschappelijke avond georganiseerd door Teva op 26/02/2013.
De combinatiepil NOMAC/E2 wordt in België en het Groothertogdom Luxemburg
gecommercialiseerd door Teva onder de naam Zoely
®
.
"De langetermijneffecten van orale
anticonceptiva zijn niet goed bekend. In
de ASKLEPIOS-studie werd aangetoond
dat het risico op plaques in de carotis en
femoralis met 20-30% stijgt per 10 jaar
gebruik, waarschijnlijk door de stijging
van de bloeddruk (met ongeveer 5mmHg)
en de LDL-cholesterolconcentratie. Dat
risico doet zich mogelijk niet voor met
pillen die nomegestrol bevatten, omdat
ze geen effect hebben op de LDL en de
bloeddruk. Als we het effect van NOMAC/E2 op de cardiovasculaire
risicofactoren vergelijken met dat van de klassieke orale
anticonceptiva, ziet dat effect er op lange termijn over het algemeen
goed uit.
Tabel 2 geeft een weergave van de verschillen in risicoprofiel en
hun potentiële impact. Deze werd geëxtrapoleerd enerzijds uit RCT-
data, die waarschijnlijk de effecten onderschatten want dit betreft
blootstellingen van kortere duur (gemiddelde RCT 4 jaar; pilinname
10+ jaar), anderzijds uit genetische data die wat zullen overschatten
want hier betreft het levenslange blootstelling. De waarheid ligt dus
ergens tussen die twee uitersten."
Dr. Ernst Rietzschel
Tabel 2: Risicoprofiel van NOMAC/E2.
Risico
factor
Effect (verschil
tussen NOMAC/
E2 en LNG 150/
EE 30)
Impact
LDL-C
-7,5mg/dl
- Volgens RCT: -4%
cardiovasculaire accidenten
- Rekening houdende met
genetische factoren: -15%
HDL-C
+10mg/dl
Geen effect
Triglyce-
riden
-9mg/dl
Geen effect
Bloeddruk
-4,6/2,5mmHg
- RCT: -9 tot -20% wat
coronairlijden betreft
- RCT: -20 tot -30% wat CVA
betreft
- Genetische factoren: -25%
wat coronairlijden betreft
- Genetische factoren: -30%
wat CVA betreft
GC358N.indd 2
03/05/13 07:44
GC358N
NOMAC/E2: voorschrijven met
kennis van zaken
I
n het nieuws is er veel te doen geweest over trombo-
embolische complicaties bij gebruik van orale anticoncep-
tiva. "Trombo-embolische accidenten kunnen ernstig zijn
en in 1-2% van de gevallen kan de patiënte er zelfs aan
overlijden (1), maar we moeten alles toch in het juiste per-
spectief zien, zegt prof. Cédric Hermans. Orale anticonceptiva
verhogen inderdaad het risico op trombo-embolie (RR = 3-4),
maar ze zijn lang niet de enige risicofactor, en ook niet de be-
langrijkste. Minstens even belangrijke risicofactoren zijn antece-
denten van trombose (RR = 6-35), chirurgie (RR = 6-22), kanker
(RR = 6), zwangerschap en postpartum (RR = 4-14), immobilisatie
(RR = 13), trombofilie (RR = 2-50), obesitas, varices en lange rei-
zen (RR = 2-4) (2)." Orale anticonceptiva die ethinyloestradiol
(EE) bevatten, verdubbelen het risico in vergelijking met niet-
zwangere vrouwen die geen pil innemen (8,9 versus 4,4 acciden-
ten/10.000 vrouwjaren). Tijdens de zwangerschap is het risico
8-maal hoger en in het postpartum 15-20-maal hoger (3).
Een risico naast de andere...
Het risico bij gebruik van orale anticonceptiva stijgt naarmate
de BMI hoger is en daalt met de duur van gebruik van de pil
(> 20/10.000 vrouwjaren in het begin, maar dat cijfer daalt snel
tot ongeveer 5/10.000 vrouwjaren) (3). Het risico is ook hoger
als orale anticonceptiva worden hervat na onderbreking bij ver-
andering van pil (4). Ook de leeftijd en factor V Leiden spelen
een rol (RR = 15,6 in vergelijking met vrouwen zonder die mu-
tatie die geen pil innemen). De farmaceutische industrie is zich
goed bewust van die risico's en heeft daarom de hoeveelheid
EE in orale anticonceptiva geleidelijk verlaagd. We moeten
echter ook rekening houden met het risico als gevolg van pro-
gestagenen. Levonorgestrel (LNG) verhoogt het risico met fac-
tor 1,91, desogestrel met factor 5,58, cyproteronacetaat met
factor 6,68 en drospirenon met factor 7,9 (6). Diezelfde auteur
heeft ook aangetoond dat het risico van anticonceptiva van de
3
e
generatie 1,3-maal hoger is (p < 0,05) dan het risico met anti-
conceptiva van de 2
e
generatie, hetzij 1-2 extra gevallen per
10.000 vrouwjaren (7).
Gecombineerde orale anticonceptie
Gecombineerde orale anticonceptiva behoren tot de efficiëntste voorbehoedsmiddelen om een
ongewenste zwangerschap te voorkomen. Ze worden echter in verband gebracht met een
verhoogd risico op arteriële of veneuze trombo-embolie. Daarom moeten we altijd eerst
persoonlijke of familiale risicofactoren van trombo-embolie opsporen en moeten we in
voorkomend geval een ander voorbehoedsmiddel voorschrijven. Dat geldt vooral voor
anticonceptiva van de 3
e
generatie, omdat die het risico op veneuze trombo-
embolie meer verhogen dan anticonceptiva van de 1
e
en de 2
e
generatie.
Een gesprek over de plaats van NOMAC/E2 in die context met
prof. Cédric Hermans (hematologie, UCL) en dr. Ernst
Rietzschel (cardiologie, UZ Gent).
BE/ZOE/13/0021a/T
eva Pharma/04.2013
"NOMAC/E2 heeft een gunstig profiel in termen van
trombogeniciteit te oordelen naar in vitro biologische
gegevens. Die gegevens moeten echter nog worden bevestigd
door epidemiologische studies.
In afwachting daarvan moeten
we even voorzichtig zijn met dit
anticonceptivum (Tabel 1) als met
andere pillen. Bij patiënten zonder
specifiek risico die een pil willen
innemen, kan NOMAC/E2 worden
voorgesteld als een pil met een gunstig
profiel (onder voorbehoud,
zie hoger)."
Prof. Cédric Hermans
Tabel 1: Checklist en aanbevelingen
bij het voorschrijven van de pil.
Duidelijke en objectieve informatie geven over het risico op
trombo-embolie
Navraag doen naar persoonlijke en familiale antecedenten van
trombo-embolie
Vragen of er trombofilie in de familie is
Niet systematisch zoeken naar trombofilie tenzij bij een
sterk vermoeden (voorgeschiedenis van gecompliceerde
zwangerschappen)
Klinisch onderzoek
Anamnese over het vroegere gebruik van anticonceptiva
Risicovolle inname van de pil vermijden (ON-OFF)
Voldoende informatie geven opdat de patiënte een trombo-
embolie zou herkennen
De voorkeur geven aan andere anticonceptiva: progestagenen
in lage dosering, spiraaltje
GC358N.indd 1
03/05/13 07:44