MDSC's en is hun suppressief mechanisme voornamelijk afhan-
kelijk van de productie van induceerbaar NO-synthase (iNOS).
PMN-MDSC's daarentegen onderdrukken T-celresponsen
door de productie van reactieve zuurstofintermediairen (ROS).
opname van antigenen en deze vervolgens te presenteren aan
naïeve T-lymfocyten. Aan de hand van zowel fenotypische als
functionele verschillen, kan men vier verschillende CD11c
reactie op pathogeen- of gevaargeassocieerde moleculaire pa-
tronen. Klassiek geactiveerde DC's zijn zeer immunogeen door
hun verhoogde expressie van costimulerende moleculen en
hun productie van inflammatoire cytokines, zoals onder meer
IL-12. Alternatief geactiveerde of semimature DC's veroorza-
ken daarentegen T-celtolerantie door het opwekken van T-cel-
anergie en de inductie van regulerende T-cellen (Tregs) (14).
Net zoals bij macrofagen, zullen TADC's intermediaire active-
ringsprofielen kunnen aannemen binnen de tumor en zal hun
pro- versus antitumorale rol afhankelijk zijn van de fase van
tumorgroei.
voornamelijk gespecialiseerd in de opname en vernietiging van
bacteriën. Recent werd echter aangetoond dat deze cellen ook
kunnen bijdragen tot angiogenese en metastase (15) en dat neu-
trofielen, net zoals macrofagen, ook kunnen voorkomen onder
een antitumoraal N1- en een protumoraal N2-fenotype (1, 16).
omgeving op de myeloïde cellen
gebrek aan glucose, een te hoge concentratie aan reducerende
metabolieten, een te lage pH en een tekort aan zuurstof
(hypoxie) (Figuur 2). Zowel kanker- als stromale cellen
bloot-gesteld aan deze fysiologische omstandigheden,
gaan daarenboven een stressreactie in het endoplasmatisch
reticulum (ER). Deze cellulaire responsen evenals de
infiltratie en de polarisatie van de myeloïde cellen.
tense metabole activiteit. Wanneer cellen worden vrijgesteld
aan deze lagere zuurstofconcentraties, ondergaan ze een hypo-
xische respons die gecontroleerd wordt door de transcriptie-
factor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). HIF-1 activeert de
expressie van verschillende genen, zoals onder meer het pro-
angiogene gen VEGF (2, 17).
Hypoxische kankercellen kunnen ook CXCL12 en IL-8 aanma-
ken. Beide proteïnen spelen een rol bij de aantrekking van my-
eloïde cellen naar de tumor (3, 18). Voorts gaan hypoxische
macrofagen meer HiF-1 aanmaken. Deze opregulatie indu-
ceert een verhoogde expressie van protumorale genen, zoals
IL-1, IL-8, CXCR4 en angiopoëtine-2 (4, 19). Bijgevolg verto-
nen deze macrofagen een M2-achtig fenotype. Het bestaan van
zulke TAM-heterogeniteit werd door ons laboratorium aange-
toond in transplanteerbare muiscarcinomen waarbij M2-achti-
ge TAM's, die gekenmerkt worden door een verhoogde ex-
pressie van de macrophage mannose receptor (MMR) en een
verlaagde expressie van major histocompatibility complex major
class II (MHC-II), zich in hypoxische regio's bevinden, terwijl
M1-achtige macrofagen zich in normoxische regio's bevinden
(5, 8). Net zoals TAM's, worden MDSC's ook beïnvloed door
hypoxie. Zo verhoogt HIF-1 de suppressieve capaciteiten van
deze MDSC's (6, 20). De effecten van hypoxie op DC's zijn
echter minder goed beschreven.
stressreacties op in het ER waardoor er zich daar ongevouwen
eiwitten ophopen. Cellen reageren op deze ER-stress door
verschillende intracellulaire signalisatiewegen te activeren. Het
geheel van deze pathways staat bekend als de unfolded protein
response (UPR). De UPR kan rechtstreeks bijdragen tot tumor-
vorming door de productie te stimuleren van protumorale cy-
tokines, zoals IL-6, IL-23 en TNF (7, 21). Daarenboven kan de
UPR ook tumorprogressie bevorderen door een negatief ef-
fect uit te oefenen op de immuniteit van de gastheer. Zo kan
de ER-stress van kankercellen op celextrinsieke wijze worden
overgedragen op antigenpresenterende cellen waardoor deze
cellen zelf een UPR ondergaan en bijgevolg pro-inflammatori-
sche moleculen beginnen aan te maken en minder efficiënt
worden in de presentatie van antigenen aan T-cellen (8, 22).
een proces van outward budding. Deze vehikels bevatten eiwit-