prognose kunnen voorspellen.
lende kandidaat-biomarkers onderzocht, die deel uitmaken
van de HER2-signaalcascade. Een aantal markers kon een idee
geven van de prognose van de ziekte, maar behandeling met
pertuzumab bleef in al deze groepen een klinisch voordeel
opleveren. Het lijkt erop dat een PIK3CA-mutatie een hoog-
risicogroep kan identificeren, terwijl het behandelingseffect
van pertuzumab wel behouden blijft in deze groep. De waarde
van klassieke markers voor resistentie, zoals PI3K, p95HER2
of PTEN, kon in de CLEOPATRA-populatie niet bevestigd
worden.
HER2 vooralsnog de enige biomarker is
voor selectie van patiënten voor HER2-
gerichte therapie.
de eerder vermelde NeoSphere-studie
vond een suggestief verband tussen een
exon 9-mutatie van PIK3CA en resi-
duele ziekte (10). Dit kon echter in de
Tryphaena-studie niet bevestigd worden
(11).
muunmarkers van belang zijn voor de
inschatting van respons en residuele
ziekte (12).
om behandelingsbeslissingen te nemen
voor HER2-gerichte therapie. Het be-
lang van een accurate HER2-bepaling is
daarbij nog altijd essentieel.
heden bij HER2-positieve, gemetasta-
seerde borstkanker zorgt ervoor dat
de progressievrije overleving en glo-
bale overleving significant verder stijgt.
Leidde de introductie van trastuzumab
bij een behandeling met taxanen nog tot
een mediane progressievrije overleving
van 11,7 maanden, dan loopt die nu, na
toevoeging van pertuzumab, verder op
naar 18,5 maanden.
ime t
ession (mon
Trastuzumab + taxane
Pertuzumab + trastuzumab + taxane
er
in 1
analysis showed significant benefit for pertuzumab arm in 1
de doorbraak die de introductie van trastuzumab heeft bete-
kend bij de behandeling van HER2-positieve borstkanker. Hier-
door kon bijvoorbeeld de overleving bij HER2-positieve geme-
tastaseerde borstkanker significant verlengd worden (1, 2).
Ondertussen worden er nieuwe middelen ontwikkeld die
verdergaan op dit ingeslagen pad (3). Eén ervan is pertuzu-
mab, een monoklonaal antilichaam dat de HER2-dimerisatie
en HER2-signaalcascades krachtig afremt.
middelen complementaire werkingsmechanismen hebben.
Trastuzumab verhindert onder andere de proteolytishe af-
splitsing van het extracellulaire gedeelte van de HER2-recep-
tor, waardoor de receptor intact blijft. Bijkomend stimuleert
trastuzumab ADCC en blokkeert het de HER2-signaaltrans-
ductie. Pertuzumab bindt op een ander epitoop van de HER2-
receptor, waardoor dimerisatie verhinderd wordt tussen
HER2 en andere HER-receptoren zoals HER1 en HER3, en
zoals trastuzumab stimuleert pertuzumab eveneens ADCC (4,5).
Na de fase 2-studies volgde een placebogecontroleerde fase
3-studie, de CLEOPATRA-studie, waarin pertuzumab als eer-
stelijnsbehandeling toegediend werd bij 808 vrouwen met
gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker. In de contro-
learm bestond de behandeling uit placebo plus trastuzumab in
combinatie met docetaxel. In de actieve studiearm kregen de
combinatie met docetaxel (6). Anti-HER2-behandeling werd
in beide armen gegeven tot progressie van de ziekte.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije over-
leving. Overleving was een secundair eindpunt.
In de groep met pertuzumab haalde de progressievrije over-
leving 18,5 maanden, tegenover 12,4 maanden in de controle-
groep, een significant voordeel van 6,1 maanden voor de
pertuzumab-arm (HR:0,62; p<0,001) (Figuur 1).
Ook op het gebied van overleving viel een significant voor-
deel op te tekenen voor de pertuzumab-arm. Bij de laatste
analyse bedroeg de mediane overleving 37,6 maanden in de
controlegroep, terwijl die in de groep met pertuzumab nog
niet bereikt was (HR: 0,66; p = 0,0008) (Figuur 2) (7).
Er kwamen iets meer bijwerkingen voor in de groep met com-
binatietherapie, zoals diarree, rash, mucosa-inflammatie, pru-
ritis, febriele neutropenie en droge huid. In de meerderheid
van de gevallen was de gradatie van die bijwerkingen laag. Voor
bijwerkingen vanaf graad drie kwam febriele neutropenie wat
vaker voor (13,7% vs 7,6%). De meeste bijwerkingen lijken
gedurende de eerste cycli op te treden, de periode dat ook do-
cetaxel gegeven wordt. Toevoeging van pertuzumab had geen
ongunstige invloed op cardiale bijwerkingen.
Ondertussen is pertuzumab verder getest in fase 2-onder-
zoek in vroegere stadia van de ziekte, als neoadjuvante the-
rapie (in de NeoSphere-studie) (8) en wordt het middel nog
verder als neoadjuvante therapie bestudeerd, met of zonder
anthracyclines (FEC-schema) in de Tryphaena-studie (9).
Een fase 3-studie met pertuzumab als adjuvante therapie, de
APHINITY-studie, loopt nu nog. Een EORTC-studie met per-
tuzumab in eerstelijn HER2+ metastatische borstkanker bij
oudere patiënten zal weldra ook starten.
zijn die respons op een bepaalde therapie kunnen voorspel-
docetaxel verlengt significant de mediane progressie-
vrije overleving met 6,1 maanden (van 12,4 maanden
naar 18,5 maanden) en geeft een significant overle-
vingsvoordeel (HR: 0,66) als éérstelijnsbehandeling van
gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker.