te induceren. Bij een gebrek aan stimulatie bindt SODD
het cytoplasmatische DD-domein van TNFR1 (12). SODD
komt vrij na binding van TNF- aan TNFR1 waardoor
TRADD kan interageren met het cytoplasmatische do-
mein van TNFR1. TRADD rekruteert vervolgens RIP-1 en
TRAF2. TRAF2, 5 en 6 veroorzaken verdere signalisatie via
NF-B, JNK en p38. Dit leidt tot de activering van NFATc1.
NFATc1 is een belangrijke regulator van de differentiatie
van osteoclasten vanwege de inductie van osteoclast-
specifieke genen (bijvoorbeeld TRAP, calcitoninereceptor,
cathepsine K en MMP 9) en de positieve regulatie van zijn
eigen promotor (19).
Samengevat kan men stellen dat de verhoogde TNF--
waarden die worden gedetecteerd bij RA-patiënten zowel
direct als indirect osteoclastogenese veroorzaken, ener-
zijds door de binding van TNF- aan TNFR1 op osteo-
clastvoorlopercellen en anderzijds door de productie van
RANKL door stromale cellen te stimuleren (12). Daaren-
boven beïnvloedt TNF- botvorming en -afbraak door de
mobilisatie van CD11b
king van osteoblasten (27).
synoviale vocht van RA-patiënten hogere TNF--waarden
gemeten (10). Ook PAD2 en PAD4 zijn aanwezig in het
synovium van RA-patiënten (28). Verder werd een haplotype
van PADI4 geïdentificeerd dat verantwoordelijk is voor
een verhoogde gevoeligheid voor RA door een verhoogde
mRNA-stabiliteit (29). Dit haplotype wordt geassocieerd
met toegenomen ACPA-concentraties in sera van patiën-
ten met RA. De colokalisatie van het cytokine TNF- en
PAD4 en de hogere stabiliteit van PAD4-mRNA in RA ma-
ken van dit cytokine een potentieel doelwit voor citrullina-
tie. Vermits aangetoond is dat citrullinatie de biologische
activiteit van chemokinen beïnvloedt (30), zou citrullinatie
van TNF- een manier kunnen zijn om de rol van dit cyto-
kine in inflammatoire processen te beïnvloeden. Recent
werd aangetoond dat na citrullinatie van TNF- het ver-
mogen om de chemokineproductie in vitro te stimuleren
in humane primaire fibroblasten afneemt (31).
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARD's),
zoals methotrexaat, die gewrichtsschade vertragen en
de zwelling en pijn verminderen (32). Het gebruik van
DMARD's is echter geassocieerd met nefaste bijwerkingen
biologische behandelingen, gericht tegen moleculen
die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie zoals pro-
inflammatoire cytokinen, werd recent ontwikkeld. De
TNF--blokkers (adalimumab, certolizumab, etanercept,
golimumab en infliximab) worden tegenwoordig regel-
matig gebruikt voor de behandeling van RA-patiënten
(2). Infliximab, adalimumab en golimumab zijn mono-
klonale antilichamen gericht tegen TNF-. Certolizumab
is een gehumaniseerd Fab-fragment geconjugeerd aan
polyethyleenglycol. Etanercept is een eiwit bestaande uit
twee extracellulaire domeinen van TNFR2 en het Fc-frag-
ment van humaan IgG1. Vanwege het hoge aantal niet-
respondenten voor deze anti-TNF--therapie (ongeveer
een derde van de patiënten) worden momenteel nieuwe
geneesmiddelen ontwikkeld gericht tegen andere cyto-
kinen, chemokinen of chemokinereceptoren. Naast TNF-
veroorzaakt ook IL-1 ontstekingen en boterosie bij RA.
Drugs die de IL-1-receptorantagonist (IL-1Ra) nabootsen,
zoals anakinra, kunnen door met hoge affiniteit competi-
tief te binden aan de IL-1-receptor de progressie van RA
afremmen (5). Canakinumab, een volledig humaan anti-
IL-1 monoklonaal antilichaam, is een tweede middel dat
de werking van dit cytokine onderdrukt (33). Een andere
volledig menselijk monoklonaal antilichaam gericht tegen
RANKL, denosumab, bleek in staat een snelle en aan-
houdende remming van botresorptie te induceren (34).
Recente onderzoeksdata suggereren dat ook de inhibitie
van andere cytokinen zoals IL-6, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18
en IL-23, kan worden beschouwd als een nieuwe tactiek
voor de behandeling van RA (1,5). Ook het moduleren van
de werking van chemokinen en hun G-proteïnegekoppelde
receptoren (GPCR's) lijkt een veelbelovende toekomstige
therapie voor RA. Hierbij is het niet onbelangrijk te ver-
melden dat tegen GPCR's vaak kleine organische molecu-
len kunnen worden ontwikkeld die veel eenvoudiger en
goedkoper kunnen worden geproduceerd dan gehuma-
niseerde monoklonale antilichamen. Onlangs werd het
effect van een CC-chemokinereceptor (CCR)1-antagonist
onderzocht in een klinische fase Ib-studie. De behandeling
met deze remmer resulteerde in een afname van het aantal
macrofagen in het synovium en een klinische verbetering
t.o.v. de placebogroep. Een overzicht van kleine antagonis-
ten voor CCR1 ontwikkeld door farmaceutische bedrijven
werd gepubliceerd (35). Ook andere chemokinereceptoren
(bv. CCR2 op monocyten en CCR6 op immature dendri-
tische cellen) worden bestudeerd als nieuwe doelwitten
voor kleine antagonisten in de behandeling van RA (35).
ziektes bewerkstelligen. Het belangrijkste pro-inflammatoire