OrthO-rheumatO | VOL 11 | Nr 6 | 2013
16
cellen stimuleren om TNF- te produceren (5). Ook de
contactafhankelijke interactie tussen T-cellen, naburige
macrofagen en synoviale fibroblasten activeert deze cel-
len en induceert zo de TNF--productie (14). Macrofagen
zijn een tweede belangrijke bron van cytokinen in het
synovium (13). Activering van deze cellen gebeurt waar-
schijnlijk door receptoren die geconserveerde patronen op
pathogenen herkennen. Zo vertoonden TLR2-deficiënte
muizen geen Streptococcusgeïnduceerde artritis. Er trad
een normale kraakbeenontwikkeling en geen zwelling van
de gewrichten op (15). Naast T-cellen en macrofagen zijn
neutrofiele granulocyten in hoge aantallen aanwezig in
het synoviaal vocht. Eenmaal geactiveerd, zetten ze ver-
schillende cytokinen vrij waaronder TNF-, die bijdragen
tot het hypoxische milieu in de ontstoken gewrichten (13).
Ook NK-cellen zijn wijdverspreid in het RA-synovium
aanwezig en produceren significante hoeveelheden TNF-
in reactie op andere cytokinen. NK-cellen kunnen tevens
indirect bijdragen tot de hoge TNF--concentraties geme-
ten bij RA door het stimuleren van monocyten om TNF-
te produceren op een contactafhankelijke manier (16).
Daarenboven zetten humane osteoblasten TNF- vrij dat
vervolgens kan fungeren als endogene mitogene factor die
osteoblastproliferatie stimuleert (12).
figuur 1: tnf--gemedieerde signalisatie in osteoclasten. de binding van Toll-like receptor (tlr)-liganden, zoals lipopolysacchariden (lps)
en peptidoglycanen (pgn), aan receptoren die geconserveerde patronen op pathogenen herkennen, zoals tlr's, zorgt voor activering van
o.a. synoviale fibroblasten en macrofagen om pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen tot expressie te brengen. verhoogde concentraties
tumornecrosefactor (tnf-) bij reumatoïde artritis kunnen zowel direct als indirect osteoclastogenese veroorzaken door, respectievelijk,
de binding van tnf- aan tnf--receptor (tnfr)1 op osteoclastvoorlopercellen en de stimulatie van de productie van receptoractivator van
nucleaire factor kb-ligand (rankl) door stromale cellen. binding van tnf- aan tnfr1 zorgt voor de vrijzetting van silencer van het dooddomein
(sodd). hierdoor kan tnfr-geassocieerd dooddomeinbindend proteïne (tradd) binden aan het vrijgekomen cytoplasmatische dooddomein van
tnfr1. tradd rekruteert vervolgens receptor-interagerend proteïne-1 (rIp-1) en tnfr-geassocieerde factor (traf)2. traf2, 5 en 6 veroorzaken
verdere signalisatie via nucleaire factor-b (nf-b), c-jun nh2-terminaal kinase (jnk) en p38. dit leidt tot de activering van nucleaire factor
van geactiveerde t-cellen c1 (nfatc1). nfatc1 is een belangrijke regulator van de differentiatie van osteoclasten vanwege de inductie van
osteoclastspecifieke genen en de positieve regulatie van zijn eigen promotor. tnf- stimuleert osteoclastogenese ook onrechtstreeks door
het induceren van de expressie van rankl door stromale beenmergcellen.
TLR-liganden
(bv. PGN en LPS)
FIBROBLAST,
MACROFAAG...
Cytokinen
(bv. TNF-)
TLRs
TNF-
RANKL
STROMALE CEL
RANK
TNF-
TNFR1
Vrijzetting van
SODD
TRADD RIP-1
TRAF2/5/6
TRAF6
Btk/Tec
PLC-
NFB, JNK,
P38, C-FOS,
AP-1
OSTEOCLAST
CA
2+
Calcineurine
PAD2
CAMK
NFATc1
Osteoclastspeci eke
genen (bv. TRAP)
NUCLEUS