dium van RA is nog niet volledig opgehelderd omdat staal-
name en onderzoek hoofdzakelijk doorgaan bij patiënten
met een meer gevorderde vorm van de ziekte. Door het
gebruik van diermodellen voor RA, zoals het muismodel
met collageengeïnduceerde artritis (CIA), kon de kinetiek
van de pro-inflammatoire expressie voor en na aanvang
van de ziekte wel worden bestudeerd. Interessant hierbij
is dat voorafgaand aan de ziekte, de infiltratie van ontste-
kingscellen en de ontwikkeling van destructieve veran-
deringen, TNF- al in de gewrichten wordt gedetecteerd.
Initieel wordt TNF- voornamelijk geproduceerd door
synoviocyten in de gewrichten, gevolgd door chemotaxis
van monocyten en neutrofielen naar het synovium (17). De
TNF--expressie in het CIA-model neemt progressief toe
vanaf de aanvang van artritis tot een maximum wordt be-
reikt op dag 10. Dit moment stemt overeen met een maxi-
male zwelling van de ledematen en erosieve veranderingen
in het kraakbeen en bot (18).
de InductIe van medIatoren
pathogenese van RA door de inductie van verschillende
mediatoren (19). Zo stimuleert TNF- endotheelcellen
om integrines en adhesiemoleculen aan hun oppervlak tot
expressie te brengen, wat de transendotheliale migratie
van leukocyten mogelijk maakt. Intracellulair adhesie-
molecule-1 dat nodig is voor de migratie van neutrofielen
vanuit de bloedbaan naar ontstoken gewrichtweefsel, wordt
door TNF- opgereguleerd op endotheelcellen (20). Ook
induceert TNF- de productie en vrijzetting van CXC-che-
mokine ligand (CXCL)8, CC-chemokineligand (CCL)2 en
CCL5, die belangrijk zijn voor de migratie van leukocyten
en angiogenese. CXCL8, de sterkste humane chemoattrac-
tant voor neutrofiele granulocyten, is abundant aanwezig
in het synoviale vocht, synoviale weefsel en serum van pa-
tiënten met RA (21,22). CXCL8 rekruteert niet alleen, maar
activeert ook neutrofielen tijdens het ontstekingsproces.
TNF- stimuleert bovendien de productie van leukotriëen
B4, dat myeloïde cellen aantrekt en neutrofielen aanzet tot
de vrijzetting van biologisch actief CXCL8 (23). De aange-
trokken ontstekingscellen zullen extra TNF- produceren,
wat resulteert in een positieve feedback en toenemende
ontsteking. Een bijkomende functie van TNF- is de in-
ductie van andere pro-inflammatoire cytokinen zoals IL 1,
IL-6 en granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor
(GM-CSF) (10,12). Bovendien stimuleert TNF- ook de
productie van cytokinen zoals M-CSF, een essentiële groei-
factor voor osteoclasten, door endotheelcellen (12). TNF-
promoot de pathogenese van RA door het bevorderen van
de differentiatie van dendritische cellen, wat zorgt voor
een verhoogde antigenpresentatie aan T-cellen in het syno-
vium van RA-patiënten (24). Het optreden van angiogenese
is vandaar kenmerkend voor RA. Ook voor angiogenese
wordt de werking van TNF- als belangrijk beschouwd.
Dit blijkt o.a. uit de neerwaartse regulatie van de vascu-
laire endotheliale groeifactor (VEGF) en de onderdrukking
van neovascularisatie bij de remming van TNF- (10). Een
andere belangrijke rol van TNF- in de pathogenese van
RA is de ontwikkeling, activering en rekrutering van bot-
afbrekende osteoclasten door het induceren van de expressie
van het cytokine RANKL in stromale cellen van het been-
merg en door zijn synergetische werking met RANKL
(Figuur 1) (12,25). De binding van RANKL aan zijn receptor
RANK activeert nucleaire factor van geactiveerde T-cellen
c1 (NFATc1) op twee manieren (19). Enerzijds wordt de NF
B/AP-1/c-fos-route aangedreven d.m.v. TNFR-geasso-
cieerde factor (TRAF) 6, de belangrijkste adaptermolecule
van RANK. Anderzijds kan NFATc1 ook op een calcium-
afhankelijke manier geactiveerd worden. De interactie
tussen RANKL en RANK veroorzaakt hierbij eerst de acti-
vering van de tyrosinekinasen Tec en Btk die op hun beurt
zorgen voor de fosforylatie van fosfolipase C (PLC).
Gefosforyleerd PLC bevordert calciumvrijzetting in het
cyto plasma dat nodig is voor de werking van het fosfatase
calcineurine. Calcineurine activeert tenslotte NFATc1 door
defosforylering van het NH2-terminale regulerende domein.
Intracellulair calcium kan ook Ca
NFATc1 induceren en zo NFATc1-afhankelijke genregula-
tie stimuleren. Het is aangetoond dat tijdens de osteoclast-
differentiatie de productie van het calciumafhankelijke
enzym PAD2 verhoogt. De verhoogde Ca
van verschillende eiwitten kunnen veroorzaken (7). Een
andere TNF--geïnduceerde mediator is prostaglandine
E2 (PGE2). PGE2 stimuleert osteoblasten om factoren die
botresorptie door osteoclasten stimuleren, vrij te zetten
(19). Ten slotte promoot TNF- kraakbeenafbraak door
het induceren van een snellere overgang van chondrocyten
van een anabole toestand (matrixsynthese) naar een kata-
bole toestand (matrixafbraak), de productie van matrix-
afbrekende enzymen en matrixmetalloproteases (MMPs)
en de secretie van Dickkopf-homoloog-1, dat fungeert als
Wnt-inhibitor en bot- en kraakbeenvorming inhibeert (5).
TNF- ook rechtstreeks op receptoren op osteoclastvoor-
lopercellen om zodoende de differentiatie van osteoclas-
ten te stimuleren door een mechanisme onafhankelijk van
RANKL/RANK (Figuur 1) (19). Osteoclastogenese wordt
geïnduceerd door TNFR1-signalering, terwijl TNFR2 inhi-
berend werkt (26). Ook hun voornaamste liganden, res-
pectievelijk vrij en membraangebonden TNF-, vertonen
een tegengestelde werking, aangezien alleen vrij TNF- in