het gewricht te koloniseren en zo onherstelbare schade aan
het kraakbeen en boterosie te veroorzaken. De invasie van
het ontstoken synoviaal weefsel door osteoclastvoorloper-
cellen en hun differentiatie tot mature osteoclasten wordt
gecontroleerd door cytokinen. Macrofaag-koloniestimu-
lerende factor (M-CSF) en RANKL zijn essentieel voor de
maturatie van osteoclasten (5). M-CSF wordt voornamelijk
geproduceerd door synoviale fibroblasten en endotheelcel-
len. Hoewel M-CSF essentieel is voor de osteoclastogenese
(ontwikkeling van botafbrekende cellen of osteoclasten),
is het niet in staat om zelf differentiatie van osteoclasten
te induceren. RANKL is noodzakelijk om de maturatie van
osteoclasten en hun botresorberende eigenschappen te
bestendigen. RANKL wordt hoofdzakelijk geproduceerd
door synoviale mesenchymale cellen zoals fibroblasten en
geactiveerde synoviale T-cellen.
bIj reumatoïde artrItIs
Auto-immuniteit in RA verwijst naar de productie van
antilichamen specifiek voor IgG, genaamd reumatoïde
factor, ACPA's, chronische ontsteking en gewrichtsschade.
ACPA's zijn een spectrum van autoantilichamen die de
gecitrullineerde isovorm van eiwitten binden en specifiek
geassocieerd zijn met RA (6). Recent werd aangetoond dat
ACPA's gecitrullineerde vimentine op het oppervlak van
osteoclastprecursorcellen kunnen herkennen. Binding van
ACPA's aan het celoppervlak induceert differentiatie van
osteoclasten door de autocriene stimulatie van TNF--
productie en daaropvolgend botverlies (7). Tijdens osteo-
clastdifferentiatie blijkt bovendien de productie van pep-
tidylargininedeïminase (PAD)2 verhoogd, een enzym dat
verantwoordelijk is voor proteïnecitrullinatie. Calciumflux
zorgt voor de activering van PAD2. Geactiveerde PAD2 ci-
trullineert vervolgens vimentine, dat overvloedig aanwezig
is op het osteoclastoppervlak (7).
Chronische ontsteking bij RA wordt niet enkel opgebouwd
en ondersteund door de inductie van auto-immuniteit maar
ook door het onevenwicht tussen pro- en anti-inflamma-
toire cytokinen. Cytokinen reguleren een breed scala aan
ontstekingsprocessen verbonden met de pathogenese van
RA en zijn overvloedig aanwezig in het serum en synovium
van RA-patiënten (5). Zodra synovitis ontwikkelt, zullen
aanvullende stimuli zoals de productie van pro-inflamma-
toire cytokinen, onder andere TNF-, IL-1 en IL-6, verder
osteoclastogenese en boterosie stimuleren. De remming
van deze cytokinen blijkt één van de effectiefste methoden
om beenerosie te vertragen of te stoppen en zo systemisch
botverlies te voorkomen. In het bijzonder het inhiberen
van TNF- is belangrijk bij inflammatoire osteolyse ver-
mits TNF- op verscheidene manieren botvorming afremt
en botafbraak stimuleert. De remming van TNF- kan
van een verminderde afweer (bv. reactivering van tubercu-
lose bij RA-patiënten behandeld met TNF--blokkers) (8).
Ondanks de potentiële ongewenste neveneffecten, wor-
den TNF--blokkers (infliximab, etanercept, adalimumab,
certolizumab en golimumab) momenteel gebruikt als
standaardbehandeling voor patiënten met RA (2). Van-
wege de belangrijke rol van TNF- in RA en door het
succes van anti-TNF--antilichamen of de toediening van
oplosbare TNF--receptor (TNFR) als behandeling van
RA en andere ontstekingsziekten zal in wat volgt dieper
worden ingegaan op TNF-.
bIj reumatoïde artrItIs
geïnduceerd proteïne dat necrose van in muizen getrans-
planteerde sarcomen veroorzaakt (9). TNF- bleek als
ontstekingscytokine een centrale rol te spelen in de pa-
thofysiologie van RA (10). De gemeten TNF--waarden in
het synoviale vocht van RA-patiënten zijn verhoogd t.o.v.
gezonde personen. TNF- werkt in op een scala van cel-
len die aanwezig zijn in de gewrichten om het ontstekings-
proces te verergeren en te bestendigen.
zijn onvolledig ontrafeld. De rol van TNF- hierin is in-
middels onweerlegbaar aangetoond. De hypothese luidt
dat initieel de binding van ACPA's aan immature osteo-
clasten de vrijzetting van TNF- stimuleert. TNF- bevor-
dert vervolgens de differentiatie van deze cellen tot mature
osteoclasten waardoor synovitis en botverlies optreden (1).
Ook receptoren die geconserveerde patronen op pathoge-
nen herkennen, zoals Toll-like-receptoren (TLR's), worden
verondersteld een belangrijke rol te spelen in een eerste
fase van synoviale activering (Figuur 1). Door de binding
van microbiële componenten of endogene liganden aan
deze TLR's worden synoviale fibroblasten geactiveerd om
pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen tot expres-
sie te brengen. Chemokinen veroorzaken op hun beurt
de aantrekking en accumulatie van immuuncellen in het
synovium (11). In de ontstoken gewrichten kan TNF-
geproduceerd worden door verschillende cellen (bijvoor-
beeld geactiveerde macrofagen, synoviale fibroblasten, T-
en B-cellen, neutrofiele granulocyten, natural killer (NK)-
cellen, osteoblasten en osteoclasten) en op die manier voor
chronische ontsteking en botverlies zorgen (5,12). Syno-
viale T-cellen kunnen direct bijdragen tot synovitis door
de productie van TNF- (13). T-cellen beïnvloeden echter
voornamelijk indirect de TNF--concentraties door de ex-
pressie van andere cytokinen die op hun beurt omringende