biomarqueurs les plus fiables du
risque cardiovasculaire (1). Mais le
à l'hyperglycémie en termes de risque, tant
les comorbidités sont fréquentes (obésité
dans 79% des cas, HTA présente dans 63%
des cas et dyslipémie dans 70% des cas)
(2). Dans ce contexte, bien qu'efficaces,
les traitements antidiabétiques classiques
n'exercent qu'un modeste impact sur les
événements macrovasculaires que l'on peut
prédire de manière indirecte par l'extension
de l'athérosclérose, l'importance de
l'inflammation, la présence d'une rupture de
plaque ou d'un phénomène thrombotique.
GLP-1 sur le plan expérimental
cardiovasculaire qui expriment les
récepteurs au GLP-1: cellules endothéliales,
cellules musculaires lisses, cellules
endocardiques, cellules endothéliales
coronaires et, dans une moindre mesure,
cellules myocardiques. Il semble logique,
dans ces conditions, qu'administrer du GLP-1
ou de l'exendine-4 à un rat chez lequel un
infarctus a été induit expérimentalement,
favorise la récupération fonctionnelle, tout
en provoquant une dilatation des artères
mésentériques (3). Toujours sur le plan
expérimental, cette incrétine exerce un
effet diurétique et natriurétique (4). Mais
cet effet ne dépend pas uniquement des
récepteurs au GLP-1 (5), mais aussi de la
DPP4, dont l'inhibition améliore le pronostic
de l'infarctus chez la souris (6).
La même expérience a par ailleurs montré
que l'inhibition pharmacologique de la
DPP-4 chez la souris diabétique améliore
sa survie, probablement par activation des
kinases de survie intracardiaques.
De la même manière, l'administration de
liraglutide active les voies de protection
chez la souris, chez laquelle un infarctus a
été induit artificiellement, de telle sorte
que le volume de cet infarctus est réduit,
un effet indépendant de la perte de poids
(7). Cet effet semble lié à une réduction
de l'insulinorésistance, une diminution de
l'inflammation cardiaque, une normalisation
de l'e-NOS et une réduction de la fibrose
induite.
incrétines chez l'homme
hypoglycémiant, le liraglutide favorise
la perte de poids (8), ce qui est le cas
également pour l'exenatide (9). Ce dernier
offre en outre un effet protecteur à long
terme (3,5 ans) sur les chiffres tensionnels
et sur les paramètres lipidiques (10), au prix
cependant d'une légère hausse du rythme
cardiaque, dont on ne connaît encore ni le
mécanisme physiopathologique (qui pourrait
cependant être lié à une augmentation
du tonus sympathique), ni l'impact sur le
plan cardiovasculaire (8-10). Ce résultat
n'est pas étonnant quand on sait que le
GLP-1 améliore la fonction endothéliale
chez le diabétique de type 2 (11), tout en
améliorant la natriurèse chez l'homme obèse
insulinorésistant (12). La sitagliptine n'est pas
en reste, car elle permet une réduction des
chiffres tensionnels chez le non-diabétique
hypertendu.
GLP-1 protège le coeur en ischémie (Figure 1) (14)
tandis que l'exenatide a prouvé sa capacité à
réduire le volume de l'infarctus (15) et que le
GLP-1 améliore la fonction cardiaque chez les
patients en insuffisance cardiaque (16).
les inhibiteurs de la DPP-4 a suggéré qu'ils
permettent une réduction de 31% du risque
d'événement cardiovasculaire majeur (17),
tandis qu'un essai comparant linagliptine et
glimepiride a montré moins d'événements
cardiovasculaires sous linagliptine après
2 ans de traitement (18). Outre les éléments
cités plus haut, ce bénéfice pourrait
être également lié à un effet positif sur
l'agrégation plaquettaire, comme cela a été
démontré avec la sitagliptine (19), cette
dernière augmentant également le taux
de cellules progénitrices (20). Toutes ces
considérations ont conduit à la mise en
route de plusieurs essais cliniques (TECOS
pour la sitagliptine, SAVOR-TIMI 53 pour
la saxagliptine, LEADER pour le liraglutide,
EXSCEL pour l'exenatide), avec la réduction
des événements cardiovasculaires pour
objectif principal.
que l'on se préoccupe de l'innocuité, ou à tout le moins de la
neutralité des antidiabétiques. Le point sur les incrétines au niveau
cardiovasculaire avec Mansoor Husain (Toronto) et sur le plan
métabolique avec Philip Newsome (Birmingham) à l'occasion du
48
r
ession (mmHg)
r
ession (mmHg)
dans le cerveau pose clairement la
question du rôle de cette incrétine
dans la sphère cérébrale en tant que
neurotransmetteur (21). Si on a pu
démontrer que cet effet est différent
selon les zones cérébrales (22),
on n'en connaît pas encore la raison
profonde. Cependant, le fait que son
injection dans la veine jugulaire ou
dans la veine porte où se retrouvent
également des récepteurs au GLP-1 en font clairement un neurotransmetteur
majeur pour la modulation de l'apport nutritionnel (23).»