dan eerst bij de mens in plaats van op
het muismodel.
Friedreich-ataxie en dit verspreid over
Europa. Ze werden vergeleken met 53
gezonde proefpersonen van dezelfde
leeftijd. Een eerste klinische vaststel-
ling verbaasde ons: hoewel ze vaak
jong en slank zijn, hebben deze ataxie-
patiënten een verhoogde vetmassa,
wat de insulineresistentie bevordert.
Met behulp van de in Seattle ontwik-
kelde methode om het glucoseme-
tabolisme te testen, konden we in vivo
insulineresistentie bevestigen, maar
zonder secundaire stijging van de insuli-
neproductie. We vermoedden insuline-
secretiedeficiëntie van de bètacellen
in de pancreas. Met multipele regres-
sieanalyse kon worden aangetoond
dat die deficiënte insulinesecretie de
voornaamste oorzaak van diabetes bij
deze patiënten was, veel meer dan de
insulineresistentie.
verlopen?
wel of niet sprake is van bètaceldefi-
ciëntie in de pancreas, wilden we bèta-
cellen van de eilandjes van Langerhans
onderzoeken in de pancreas van patiën-
ten met Friedreich-ataxie. We hebben
ten met deze aandoening uitgebreid
onderzocht. Dankzij de samenwerking
met de universiteit van Londen en uni-
versiteiten in de Verenigde Staten
vonden we 9 pancreassen van dit type
patiënten. Onderzoek daarvan beves-
tigde dat de bètacelmassa in de eiland-
jes van Langerhans verminderd was
(Figuur 1).
kweekmodel van bètacellen van ratten
maar ook van mensen ontwikkeld
(dankzij orgaandonatie). Die hebben
we onderworpen aan de knock-down-
techniek met behulp van kleine interfe-
rerende RNA's waarmee we ongeveer
70% van de frataxine-expressie konden
blokkeren. Frataxine is een mitochon-
driaal eiwit dat deficiënt is bij de ziekte
van Friedreich. We stelden vast dat de
bètacellen minder ATP produceerden
en dus dat de insulinesecretie afnam
als reactie op glucose. We stelden
eveneens een verhoogde
aantonen dat de incretines GLP-1 en
GIP, hormonen in de darmen die de
insulinesecretie in de pancreas bevor-
deren, een beschermend effect konden
hebben op die bètacellen. Incretine-
analogen, die al worden gebruikt in
de behandeling van diabetes type 2,
bleken hier een antiapoptotisch effect
te hebben.
therapeutische toepassingen?
is al aangetoond dat ze cardio- en neuro-
protectieve effecten hebben (2). Ze
zouden in de toekomst dus kunnen wor-
den beschouwd als een behandeling om
de pancreas te beschermen, maar ook
als een centrale therapie bij Friedreich-
ataxie. Deze hypothese zal verder wor-
den getest in ons laboratorium en dit
keer op een muismodel van Friedreich-
ataxie.
1.
Mechanisms of Beta-cell Dysfunction and Death in
Friedreich Ataxia-Associated Diabetes. Ann Neurol
2012; doi/10.1002/ana.23698
properties of GLP-1: theoretical and practical
applications. Curr Med Res Opin 2011;3:547-58.
met Friedreich-ataxie. Afbeeldingen verkregen dankzij I. Marhfour en Miriam Cnop.