valeur nominale de 35mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 7,2ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5mg/ml (35mg/7ml) d'agalsidase bêta. La solution
reconstituée doit être ensuite diluée (cf. section 6.6). L'agalsidase bêta est une forme recombinante humaine d'-galactosidase A, produite par la technique de l'ADN recombinant à l'aide d'une culture
de cellules de mammifères extraites d'ovaire de hamster chinois (CHO). La séquence des aminoacides de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique qui l'a encodée, sont identiques à
la forme naturelle de l'-galactosidase. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE: Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Poudre ou culot lyophilisé de
couleur blanche à blanchâtre. 4. DONNEES CLINIQUES: 4.1 Indications thérapeutiques: Fabrazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un
diagnostic confirmé de la maladie de Fabry (déficit en -galactosidase A). Fabrazyme est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 8 ans et plus. 4.2 Posologie et mode d'administration:
Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de la maladie de Fabry ou une autre maladie métabolique héréditaire. Posologie:
La dose recommandée de Fabrazyme est de 1mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse. Des schémas posologiques alternatifs ont été utilisés dans
des études cliniques. Dans l'une d'entre elles, après une dose initiale de 1,0mg/kg toutes les 2 semaines pendant 6 mois, une dose de 0,3mg/kg toutes les 2 semaines peut maintenir l'élimination du GL-3
dans certains types de cellules chez certains patients. Néanmoins, la pertinence clinique à long terme de ces résultats n'a pas été établie (cf. section 5.1). La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser
0,25mg/min (15mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement pour
les perfusions suivantes. La perfusion de Fabrazyme à domicile peut être envisagée pour les patients qui tolèrent bien leurs perfusions. La décision de passer à un traitement à domicile doit être prise après
évaluation et recommandation par le médecin traitant. Les patients qui présentent des effets indésirables au cours de la perfusion à domicile doivent immédiatement interrompre la perfusion et contacter
un professionnel de santé. Les perfusions suivantes devront avoir lieu en milieu hospitalier. La dose et le débit de perfusion doivent être conformes à la prescription et ne doivent pas être modifiés sans
l'accord d'un professionnel de santé. Populations spécifiques. Patients présentant une insuffisance rénale: Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
rénale. Patients présentant une insuffisance hépatique: Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Patients âgés: La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme chez
les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé chez ces patients. Population pédiatrique: Aucune étude n'a été conduite chez des
enfants de 0 à 7 ans et aucune posologie ne peut actuellement être recommandée chez les patients de cette tranche d'âge puisque la tolérance et l'efficacité n'ont pas encore été établies. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire chez les enfants de 8 à 16 ans. Mode d'administration: Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications: Hypersensibilité (réaction anaphylactique) à la substance active ou à l'un des excipients cités à la rubrique 6.1 mettant en jeu le pronostic vital. 4.8 Effets indésirables. Résumé du
profil de tolérance: L'agalsidase bêta (r-hGAL) étant une protéine recombinante, le développement d'anticorps IgG est attendu chez les patients présentant peu, voire aucune activité enzymatique résiduelle.
Les patients ayant des anticorps dirigés contre la r-hGAL présentent un plus grand risque de réaction associée à la perfusion (RAP). Un nombre limité de patients a présenté une réaction pouvant suggérer
une hypersensibilité immédiate (Type I) (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables très fréquents sont les suivants: frissons, pyrexie, sensations de froid, nausées, vomissements, céphalées et paresthésies.
Soixante-sept pourcent (67%) des patients ont présenté au moins une réaction associée à la perfusion. Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées depuis la commercialisation. Tableau des effets
indésirables: Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques chez un total de 168 patients (154 hommes et 14 femmes) traités avec au minimum une perfusion de Fabrazyme avec une posologie
de 1mg/kg toutes les deux semaines et au maximum pendant 5 ans, sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des différentes parties de l'organisme affectées et de leur fréquence (très fréquents:
1/10; fréquents: 1/100 à < 1/10 et peu fréquents: 1/1.000 à < 1/100). Etant donné le faible effectif de la population traitée, un effet indésirable rapporté chez un seul patient est classé comme fréquent.
Les effets indésirables signalés depuis la commercialisation sont également inclus dans le tableau ci-dessous, dans la catégorie de fréquence «indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Les effets indésirables ont été principalement de sévérité légère à modérée.
dyspnée légère ou modérée, hypoxie (diminution de la saturation en oxygène), constriction du pharynx, gêne thoracique, bouffées vasomotrices, prurit, urticaire, oedème du visage, oedème de Quincke, rhinite,
bronchospasme, tachypnée, respiration sifflante, hypertension, hypotension, tachycardie, palpitations, douleur abdominale, nausée, vomissement, douleurs liées à la perfusion, dont douleur aux extrémités,
myalgie, et céphalées. Les réactions associées à la perfusion ont été gérées par la diminution du débit de perfusion, combinée à l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'antihistaminiques
et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67%) des patients ont eu au moins une réaction associée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué au cours du temps. La majorité de ces
réactions peuvent être attribuées à la formation d'anticorps IgG et/ou à l'activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence (voir rubrique 4.4). Population
pédiatrique: Des informations limitées suggèrent que le profil de tolérance du traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques (de plus de 7 ans) n'est pas différent de celui observé chez les adultes.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Pays-Bas. 8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE:
EU/1/01/188/001-003. Médicament soumis à prescription médicale. 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION: Date de première autorisation: 03 août 2001.
Date de renouvellement: 03 août 2006. 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE: 11/2011. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du
médicament http://www.ema.europa.eu.
triculaire gauche (2), l'accumulation des sphin-
golipides se marque à tous les niveaux de
l'organe cardiaque: myocytes, endothélium,
système de conduction, valves... «Il est donc
logique que les symptômes cardiaques soi-
ent variés: insuffisance cardiaque, fibrillation
auriculaire, limitation à l'effort, mort subite»,
constate Perry Elliott (Londres). La physio-
pathologie cardiaque de la maladie est com-
plexe, ce qui explique que la prévalence de
la maladie soit très variable selon les études.
Elle est cependant la plus fréquente des
maladies de surcharge (3), en particulier en
cas d'accidents cérébrovasculaires crypto-
géniques où sa prévalence est de l'ordre de
4-9% chez l'homme et 2-4% chez la femme
(4). «Quoi qu'il en soit», poursuit-il, «c'est
surtout chez les patients avec HVG qu'il faut
être attentif, certaines études ayant montré
une prévalence de 3% dans cette population
lorsque l'on tente de détecter certaines muta-
tions variantes de la maladie (5). La présence
d'une cardiomyopathie hypertrophique est un
autre signe d'alerte (1-5% des cas) qui néces-
site une mise au point lorsque son origine
reste obscure (6).»
tiquement, ce seront les patients avec HVG
inexpliquée (avec une épaisseur de paroi
> 1,5cm) (7), surtout s'ils sont d'âge moyen
et présentent des signes associés tels
qu'hypohidrose, douleurs neuropathiques, fa-
tigue, anomalies cornéennes... (2). Sur le plan
cardiaque, l'observation échographique d'une
valvulopathie (principalement mitrale, avec ré-
gurgitation), d'une dysfonction diastolique avec
hypertrophie ventriculaire droite, ou encore de
la présence d'un muscle papillaire hypertro-
gauche concentrique doit attirer l'attention (6).
niques sont le raccourcissement de l'espace
PR avec bradycardie, le bloc auriculo-ventric-
ulaire ou encore certaines altérations aspéci-
fiques du segment ST et les troubles de la re-
polarisation. Le raccourcissement de l'espace
PR est lié essentiellement à une diminution
de la durée de l'onde P (8) et est l'un des pre-
miers signes de l'implication cardiaque. Il est
lié à une accélération de la conduction dans
le noeud auriculo-ventriculaire (9), consécu-
tive à l'accumulation de Gb3 dans les cellules
cardiaques (10). Mais la sensibilité de cette
manifestation ECG est faible puisqu'elle ne
se retrouve que chez 10-15% des patients
nouvellement diagnostiqués, sans différence
significative selon qu'ils aient ou non une HVG
(11). Quant aux arythmies, elles sont plus
fréquentes en cas de signes d'HVG (12). En-
fin, on observe également souvent des bra-
dycardies, qui nécessitent le placement d'un
pacemaker lorsque la durée du QRS dépasse
110msec (13).
Comment différencier dans ces conditions le
patient sain du patient avec maladie de Fabry
sans HVG? «Essentiellement par la durée de
l'onde P (74 vs 105msec, p < 0,000001) (8)»,
signale Mehdi Namdar (Genève), «surtout
si cette anomalie est associée à un allonge-
ment et à une plus grande dispersion du QTc.
Si l'on considère une valeur seuil de 80msec,
la sensibilité et la spécificité de la mesure de
la durée de l'onde P sont de 92% et 80%,
alors que si l'on prend pour repère un espace
PQ < 140msec, ces valeurs n'atteignent que
70% et 80% (8)». En pratique, l'analyse com-
binée de l'intervalle PQ réduit de la durée de
l'onde P en DII, associée à la mesure corrigée
de l'espace QT et de l'index de Sokolow-Lyon
permet généralement une bonne différencia-
tion entre maladie de Fabry, amyloïdose, car-
diopathie hypertensive et sténose aortique
(14).
du QTc < 440msec et espace P
une spécificité de 99% de distinguer la mala-
die de Fabry d'une amyloïdose (15).
Enfin, l'autre caractéristique cardiologique de
la maladie de Fabry est la fibrose myocardique,
son absence étant un facteur pronostique de
faible risque d'arythmie ventriculaire maligne
(16).
précoce avec de l'alpha-glucosidase-A permet
le plus souvent d'obtenir une amélioration à
long terme de la morphologie et de la fonction
cardiaque ainsi que de la capacité à l'effort du
patient (17). Hors ce traitement spécifique, on
ne sait pas encore s'il y a intérêt à proposer
des défibrillateurs implantables. Il est égale-
ment évident que ces patients ne peuvent en
aucun cas se passer des autres traitements
à visée cardiovasculaire, en particulier des
1.
dans le dépistage de la maladie de Fabry. Maladie lysosomale de stockage, cette affection héréditaire liée à l'X,
et qui se traduit par un déficit en alpha-galactosidase A avec accumulation de glycosphingolipides est présente
à des degrés divers (une incidence moyenne chez les hommes de 1/40.000 et 1/2.500-3.000 naissances lorsqu'un
screening néonatal est effectué). La cardiomyopathie en est un des premiers symptômes (1). Et l'attention peut
être attirée vers cette affection en cas d'hypertrophie ventriculaire gauche, surtout lorsque des troubles du rythme
ou de conduction y sont associés. Le point à l'occasion d'un symposium satellite organisé par les laboratoires
Genzyme, a Sanofi company, dans le cadre de l'ESC.