OrthO-rheumatO | VOL 11 | Nr 2 | 2013
16
botresorptie in neonatale muizen, met een transiënte toe-
name in botvolume tot gevolg (12). Ook vonden we geen
verschil in resorptieparameters in groeiende muizen die
geen Vdr-activiteit vertonen in mature osteoblasten en
osteocyten in vergelijking met wild-typemuizen, zelfs niet
na een behandeling met een hoge dosis 1,25(OH)
2
D (11).
Verdere validatie van de rol van Vdr-signalisatie in (pre)
mature osteoblasten en osteocyten op verschillende leef-
tijden, blijft echter nodig.
1,25(oh)
2
d-actIvIteIt In oSteoblaSten en
oSteocyten onderdrukt de calcIuMInbouW
In het bot gedurende een negatIeve
calcIuMbalanS
Naast de toename in botresorptie, zullen de verhoogde
1,25(OH)
2
D-gehaltes ook botmineralisatie onderdrukken.
Inderdaad, intestinaalspecifieke Vdr-knock-outmuizen
vertonen uitgesproken mineralisatiedefecten in bot, zoals
een toename in ongemineraliseerde botmassa (hyperos-
teoïdosis, Figuur 1B) en een afname in mineraaldensiteit
van het gemineraliseerde bot (11) (Figuur 1C). Calcium-
depositie in de organische botmatrix wordt gecontroleerd
door verschillende mineralisatie-inhibitoren, o.a. pyrofos-
faten. We vonden dat de 1,25(OH)
2
D-gemedieerde inhibitie
van de calciuminbouw grotendeels gemedieerd wordt door
een toename in de productie en de secretie van pyrofosfaten
door de osteoblasten. Inderdaad, indien gedifferentieerde
osteoblasten behandeld worden met 1,25(OH)
2
D zien we
een stijging in pyrofosfaatconcentraties die gepaard gaat
met een afname in mineralisatie. Een farmacologische
daling van de 1,25(OH)
2
D-geïnduceerde pyrofosfaat-
concentraties voorkomt de 1,25(OH)
2
D-gemedieerde sup-
pressie van mineralisatie (11). Mechanistisch vonden we
dat 1,25(OH)
2
D de pyrofosfaatgehaltes verhoogt door in
te werken op de genexpressie van verschillende moleculen
die interveniëren in het pyrofosfaatmetabolisme. Daar-
naast regelt 1,25(OH)
2
D ook andere mineralisatie-inhibi-
toren in osteoblasten, zoals deze van de SIBLING-familie.
Dat Vdr-signalisatie in osteoblasten en osteocyten cruciaal
is voor deze 1,25(OH)
2
D-gemedieerde suppressie van cal-
ciuminbouw, werd bevestigd door de afwezigheid van de
inductie van mineralisatie-inhibitoren en mineralisatie-
defecten in osteoblast- en osteocyt Vdr-knock-outmuizen
na 1,25(OH)
2
D-behandeling. Dat de osteoblastspecieke
figuur 2. belang van Vdr-signalisatie in osteoblasten en osteocyten voor de bothuishouding.
links: 1,25(oh)
2
d heeft vooral een indirect effect op de bothuishouding door een voldoende calciumvoorziening naar het bot te garanderen via de
stimulatie van intestinaal calciumtransport.
rechts: Wanneer de calciumopname via de darm onvoldoende is, zullen de 1,25(oh)
2
d-concentraties in het bloed toenemen en direct inwerken
op de osteoblasten en osteocyten om botresorptie te stimuleren en botmineralisatie te inhiberen, met het oog op behoud van normale
serumcalciumgehaltes, maar met een daling in botmassa en botkwaliteit tot gevolg. figuur aangepast (10).
Positieve calciumbalans
Darm:
calciumabsorptie
Serum Ca
2+
1,25(OH)
2
D
Ca
2+
in serum
Negatieve calciumbalans
ééé
1,25(OH)
2
D
é
botresorptie
ê
botvolume
RANKL
ê
botmineralisatie
Mineralisatie-inhibitoren
Hyperosteoïdosis
Hypomineralisatie