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ESPACE
PHARMA
Des données générales
qui ne manquent pas
de pertinence
Rassemblant les données de six essais cli-
niques randomisés contrôlés de phase III/
IIIb comparant le degarelix aux agonistes
de la LHRH, la méta-analyse présentée par
Kurt Miller en session orale ne manque pas
d'interpeller (5). Portant sur 2.328 patients
(dont 1.491 sous degarelix), elle a montré
que le degarelix entraîne une chute pré-
coce et soutenue du taux de testostérone,
cet effet étant significativement plus rapide
que sous leuprorelide (7). Il provoque
autant une réduction plus rapide du taux
de PSA qu'un délai plus long avant progres-
sion. Il retarde la progression PSA de ma-
nière significative (p = 0,0255) lorsque le
PSA de départ était > 50ng/ml. La même
remarque vaut pour le taux des phospha-
tases alcalines sériques (p = 0,0383).
Par ailleurs, la survie globale est significa-
tivement meilleure (0,0329) (5). Quant
aux évènements osseux, ils se produisent
moins souvent sous degarelix, avec signi-
ficativement moins de symptômes articu-
laires (p = 0,0116) d'arthralgies (p 0,05)
ou de fractures (p = 0,0234). Enfin, la
probabilité de présenter des symptômes
urinaires est significativement moindre
également sous degarelix (p < 0,001) (5).
Une morbidité
cardiovasculaire
réduite au maximum
On sait que la déprivation androgénique
augmente le risque de maladie cardio-
vasculaire (essentiellement au cours de
la première année de traitement), au
point de convaincre la FDA d'émettre
Déprivation androgénique:
les multiples raisons du choix
préférentiel du dégarélix
(Firmagon
®
, Ferring)
Résumé des nouvelles données présentées
durant le meeting de l'EAU à Milan
Réalisation: Dr Dominique-Jean Bouilliez
A
C088F
244 240 236 220 200 194 190 184 177 173 172 167 161 128
463 459 447 427 383 374 364 356 342 336 335 328 314 251
20
15
10
5
0
P
r
obabilit
é (%)
Temps (jours)
0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364
D
egarelix
Agoniste de la LHRH
Agoniste de la LHRH
Degarelix
P = 0,0066
Figure 1: Délai avant apparition d'un évènement cardiovasculaire grave ou
d'un décès de cause cardiovasculaire chez les hommes traités par degarelix ou
agoniste de la LHRH, avec antécédents cardiovasculaires.
Comparé aux agonistes de la LHRH,
le degarelix offre une suppression plus
rapide de la testostéronémie et du taux
de phosphatases alcalines ainsi qu'un
allongement du délai avant apparition de
la résistance à la castration (1-3). Chez les
patients avec un cancer symptomatique
d'un point de vue urinaire, la diminution
des symptômes est aussi plus rapide et
plus importante (4).
Les résultats d'une méta-analyse
présentée à l'EAU démontre aussi que,
en comparaison avec les agonistes,
le degarelix améliore également la
survie globale à un an et provoque
moins d'effets secondaires de type
musculo-squelettique et urinaire (5).
Mais surtout, l'analyse des évènements
cardiovasculaires de cette cohorte
démontre que le degarelix cause
moins d'évènements cardiovasculaires
sévères précoces que les agonistes (6).
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un avertissement spécifique en 2010.
De manière intéressante, l'impact de
l'orchidectomie est plus limité, suggé-
rant un effet de classe des agonistes de
la LHRH (7). Présentés en session orale
par le Pr Bertrand Tombal (UCL) (6), les
résultats de la revue des données car-
diovasculaires des études de la meta-
analyse semblent confirmer cet effet de
classe. En effet, le risque d'évènement
cardiovasculaire sévère (nécessitant
une hospitalisation ou mettant la vie en
danger) est significativement plus faible
chez les patients recevant du degarelix
que chez les patients recevant un ago-
niste de la LHRH (p = 0,0383). Cela
est particulièrement marqué dans le
sous-groupe des patients avec antécé-
dents cardiovasculaires (Figure 1) qui,
au cours de la première année de trai-
tement, voient une réduction de moitié
du risque cardiovasculaire (HR = 0,414,
95% CI 0,227­0,755; p = 0,0040) (6).
Références
1.
Klotz L, et al. BJU Int 2008;102:1531-8.
2.
Tombal B, et al. Eur Urology 2010;57:836-42.
3.
Schröder F, et al. BJU 2009;106:182-7.
4.
Axcrona et al. BJU Int 2012;110 (11):1721-8
5.
Miller K, et al. Disease control-related outcomes from
an analysis of six comparative randomised clinical trials of
degarelix versus luteinising hormone-releasing hormone
(LHRH) agonists. Abstract#678.
6.
Tombal B, et al. Lower risk of cardiovascular (CV) events
and death in men receiving ADT by gonadotropin releasing
hormone (GnRH) antagonist, degarelix, compared
with luteinising hormone-releasing (LHRH) agonists.
Abstract#677.
7.
Keating N, et al. J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4448-
56.
1. Albertsen, et al. J Clin Oncol 2013;31(suppl 6; abstr 42).
2. Tombal B, et al. Eur Urology 2010;57:836-42.
3. Crawford ED, et al. J Clin Oncol 2013;31(suppl 6; abstr 68).
4. Boccon-Gibod L, et al. Ther Adv Urol 2011;3(3):127-40.
5. Klotz L, et al. BJU Int 2008;102:1531-8.
6. Schröder F, et al. BJU 2009;106:182-7.
7. Axcrona et al. BJU Int 2012;110 (11):1721-8
Patients with CVD
· Coronary artery
disease
· Myocardial
ischemia and
infarction
· Cerebrovascular
accident
· Angina pectoris
· Coronary artery
bypass
Yes
Yes
Yes
Degarelix
The risk of new CV event in
patient with pre-existing CVD,
is >50% inferior over the rst year1
No
No
No
PSA > 20 or M+
Degarelix
· PSA > 20ng/ml: Longer PSA free
survival (7 months)2-4
· M+: No risk of clinical flare5,
longer PSA free survival2-4,
delay alkaline phosphatase
escape6, improved control of
bone pain4, less skeletal fractures3
Patients with LUTS :
IPSS > 12
Degarelix
Better relief of LUTS3,7
Degarelix or LHRH agonist
Figure 2: Algorithme 2013 de l'hormonothérapie du cancer de la prostate: que faire lorsqu'une thérapie hormonale est
nécessaire?
Que retenir des données de la méta-analyse sur le
degarelix?
«Présentée en deux parties par Kurt Miller (pour les résultats globaux) et moi-même (pour les
données cardiovasculaires), la méta-analyse a d'abord et avant tout montré que le traitement
hormonal du cancer de la prostate n'est pas qu'une affaire de testostérone..., et que le mode
d'action des antagonistes de la LHRH, tel le degarelix, est profondément différent de celui des
agonistes.
On pensait au début que la seule différence était l'absence d'augmentation initiale de la
testostérone ("flare") avec les antagonistes. Sur le long terme, il n'y a pas de différence en termes
de contrôle de la testostérone.
Avec plus de 2.000 patients distribués dans 6 études prospectives randomisées, on dispose
aujourd'hui d'une autre vision de cette molécule. Elle prolonge en effet la réponse PSA chez les
patients avec une maladie avancée (PSA
20 ou avec métastases) (2), elle diminue l'incidence
des effets secondaires osseux (peut-être via son effet suppressif chronique de la FSH) et possède
une action plus marquée sur les symptômes urinaires...
Mais de manière plus intéressante et plus importante pour nos patients, elle n'entraîne
pas d'augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients qui ont des antécédents
cardiovasculaires... Cet effet secondaire des agonistes (moins marqué en cas de castration
chirurgicale) est bien connu, au point qu'en mai 2010 la FDA a émis un "Warning" demandant
aux firmes pharmaceutiques de modifier leur notice scientifique. C'est très intéressant de noter
que malgré ce warning, l'industrie a été très silencieuse sur ces effets secondaires.
La méta-analyse que j'ai présentée démontre que les antagonistes augmentent nettement moins,
de l'ordre de 50% en moins, le risque d'évènement cardiovasculaire chez des patients qui ont
déjà présenté un évènement de ce type, soit 30 à 40% de la population de patients habituels.
Les urologues doivent en être informés, car ignorer ce fait pourrait avoir des implications
médicolégales si un patient présente une complication cardiaque.
L'explication physiologique n'est pas connue mais des pistes commencent à émerger: on sait qu'il
existe des récepteurs à la GnRH dans les lymphocytes des plaques d'athéromatose et dans le
myocarde. Et il ne faut pas oublier que les agonistes stimulent ces récepteurs en permanence.
Cela explique l'impact négatif rapide des agonistes dans les 6 à 12 mois, indépendant de
l'induction d'un syndrome métabolique.
Sur base de ces nouvelles données, on peut clairement identifier les patients qui devraient bénéficier
d'un effet additionnel des antagonistes, comme le met en évidence l'algorithme en annexe (Figure 2).»
Pr Bertrand Tombal (Urologie, UCL)
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