Enfin, plusieurs voies sont explorées pour contrecarrer une éventuelle
résistance au Zelboraf: inhibition de MEK, recours à des traitements
combinant inhibiteur BRAF et inhibiteur MEK, molécule ciblant la voie
AKT-mTOR.
Comment gérer les manifesta-
tions cutanées indésirables?
La photosensibilité et la survenue d'un rash constituent les principaux
effets indésirables cutanés. La photosensibilité peut être prévenue en
prenant les mesures de protection adéquates. Elle est liée à une sensibilité
aux UVA. «Sur le plan pratique, il convient de rappeler que les UVA passent
à travers les vitres», souligne le Professeur Véronique del Marmol (Hôpital
Erasme, ULB). Elle requiert donc une photoprotection 50 et non 30,
cette dernière ne permettant pas de se protéger contre les UVA. Cette
photoprotection doit s'étendre aux lèvres et être renouvelée toutes les
deux heures, tout en se rappelant que les vêtements protègent mieux que
les crèmes protectrices.
Le rash doit impérativement être caractérisé avant de statuer sur
l'attitude à adopter. Quatre types de lésions sont à distinguer: l'érythème
multiforme, l'érythrodermie, le rash acnéiforme et le rash maculo-
papulaire. Seules les trois premières formes peuvent évoluer vers un grade
4 et entraîner des conséquences majeures, en particulier en cas d'atteinte
muqueuse ou biologique (12).
Le rash maculo-papulaire, qui est aussi le plus fréquent, évolue la
plupart du temps de manière favorable en 4 à 6 semaines. Au besoin,
antihistaminiques et corticothérapie locale ou orale peuvent être
envisagés (13).
D'autres effets indésirables dermatologiques peuvent être observés (12,
13). Ils affectent notamment les cheveux et les poils. La stimulation
des kératinocytes peut entraîner une obstruction des glandes sébacées
responsable de manifestations diverses: folliculite, kératose pilaire,
hydradénite suppurative, hyperkératose palmo-plantaire, papillomes,
dyskératose acantholytique... Alopécie et changement de la structure
ou de la couleur des cheveux et des ongles ont également été rapportés.
La plupart de ces manifestations ne justifient généralement pas l'abandon
du Zelboraf, mais des mesures préventives adéquates et un traitement
symptomatique.
La prolifération kératinocytaire (23-30%) peut également générer des
tumeurs cutanées bénignes de type milia, kératose verruqueuse, kérato-
acanthome ou encore carcinome spinocellulaire (13). Leur approche
thérapeutique (excision, cryothérapie,...) ne pose pas de problème
majeur et diverses pistes sont explorées visant à l'optimiser.
Zelboraf peut être à l'origine d'une panniculite (14). Il peut entraîner
une hyperpigmentation ou une modification des naevi (15), ce qui peut
plaider en faveur du suivi dermatologique digitalisé de certaines lésions
afin de prévenir le risque d'évolution vers un mélanome de novo (16).
Références
1.
Garnett MJ et al. Cancer Cell 2004;6:313-9.
2.
Curtin JA et al. N Engl J Med 2005;353:2135-47.
3.
Chapman PB et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16.
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Flaherty KT et al. N Engl J Med 2010;363:809-19.
5.
Sala et al. Cancer res 2008;6:751-9.
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7.
Chapman PB et al., oral abstract session, ASCO 2012, abstract 8502.
8.
Sosman J et al. N Engl J Med 2012;366:707-14.
9.
Schuchter L et al. ASCO 2012, poster 8567.
10. Lebbé C et al. ASCO 2012, poster 100861.
11. Dummer R et al. ESMO 2012 Poster abstract 1125.
12. Chen AP et al. J Am Acad Dermatol 2012;67:1025-39.
13. Lacouture ME et al. Oncologist 2013;18:314-22.
14. Zimmer L et al. Arch Dermatol 2012;148:357-61.
15. Haenssle H et al. Arch Dermatol 2012;148:1183-5
16. Zimmer L et al. J Clin Oncol 2012;30:2375-83.
SPC Zelboraf FR 20120217
Zelboraf 240mg : 39.44*/tab.
DENOMINATION DU MEDICAMENT: Zelboraf 240 mg comprimés pelliculés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: chaque comprimé contient 240 mg de
vemurafenib (sous forme de coprécipité de vemurafenib et d'acétyl succinate d'hypromellose).
FORME PHARMACEUTIQUE: comprimé pelliculé (comprimé). Comprimé pelliculé
blanc rosâtre à blanc orangé, ovale, biconvexe, d'environ 19 mm avec inscription `VEM' sur une face.
INDICATIONS THERAPEUTIQUES: le vemurafenib est indiqué en
monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600.
POSOLOGIE ET MODE
D'ADMINISTRATION: le traitement par le vemurafenib doit être initié et supervisé par un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux. Avant le
début du traitement par le vemurafenib, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.
Posologie : la dose recommandée de vemurafenib est de 960
mg (soit 4 comprimés à 240 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 1920 mg). La première dose doit être prise le matin et la seconde le soir environ 12 heures
plus tard. Chaque dose doit être prise de la même manière matin et soir, soit toujours au cours d'un repas, soit toujours en dehors d'un repas.
Durée du traitement : le traitement
par le vemurafenib doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Omission d'une dose : si une dose est omise, elle peut être prise
jusqu'à 4 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à deux prises par jour. Les deux doses ne doivent pas être prises simultanément.
Vomissement : en cas de vomissement suite à l'administration du vemurafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être poursuivi de manière
habituelle.
Adaptations posologiques : la prise en charge des effets indésirables ou d'un allongement de l'intervalle QTc peut nécessiter une réduction de dose, une interruption
temporaire et/ou un arrêt du traitement. Il est déconseillé d'effectuer des adaptations posologiques conduisant à la prise de moins de 480 mg deux fois par jour. En cas de survenue
d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), il est recommandé de poursuivre le traitement sans modification de la dose du vemurafenib.
Schéma d'adaptation posologique selon
le grade des effets indésirables. Grade (CTC-AE)
(a)
-
Modification de posologie recommandée. Grade 1 ou grade 2 (tolérable) : maintien de la dose de vemurafenib à 960 mg deux
fois par jour. Grade 2 (intolérable) ou grade 3 : 1ère apparition d'un effet indésirable de grade 2 ou 3 : interruption du traitement jusqu'au retour à un grade 0 ou 1. Reprise du
traitement à 720 mg deux fois par jour (ou à 480 mg deux fois par jour si la dose a déjà été réduite). 2ème apparition d'un effet indésirable de grade 2 ou 3 ou persistance après
interruption du traitement : interruption du traitement jusqu'au retour à un grade 0 ou 1. Reprise du traitement à 480 mg deux fois par jour (ou arrêt définitif si la dose a déjà été
réduite à 480 mg deux fois par jour). 3ème apparition d'un effet indésirable de grade 2 ou 3 ou persistance après une seconde réduction de dose : Arrêt définitif. Grade 4 : 1ère
apparition d'un effet indésirable de grade 4 : arrêt définitif ou interruption du traitement par le vemurafenib jusqu'au retour à un grade 0 ou 1. Reprise du traitement à 480 mg deux
fois par jour (ou arrêt définitif si la dose a déjà été réduite à 480 mg deux fois par jour). 2nde apparition d'un effet indésirable de grade 4 ou persistance d'un effet indésirable de
grade 4 après une première réduction de dose : Arrêt définitif.
(a)
Intensité des événements indésirables cliniques cotée selon les critères communs de terminologie pour les
événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events ; CTC-AE) v4.0. Un allongement de l'intervalle QT exposition-dépendante a été observé lors d'une
étude de phase II, non contrôlée, menée en ouvert chez des patients atteints d'un mélanome métastatique ayant été préalablement traités. La prise en charge d'un allongement de
l'intervalle QT peut nécessiter des mesures de surveillance spécifiques.
Schéma d'adaptation posologique en fonction de l'allongement de l'intervalle QT. Valeur du QTc -
Modification de posologie recommandée. QTc>500 ms avant traitement : Traitement déconseillé. Le QTc est à la fois > 500 ms et la différence par rapport à sa valeur avant
traitement est >60 ms : arrêt définitif. 1ère apparition d'un QTc>500 ms pendant le traitement et la différence par rapport à sa valeur avant traitement est <60 ms : interruption
temporaire du traitement jusqu'à ce que le QTc repasse en dessous de 500 ms. Reprise du traitement à 720 mg deux fois par jour (ou à 480 mg deux fois par jour si la dose a déjà
été réduite). 2ème apparition d'un QTc>500 ms pendant le traitement et la différence par rapport à sa valeur avant traitement est <60 ms : interruption temporaire du traitement
jusqu'à ce que le QTc repasse en dessous de 500 ms. Reprise du traitement à 480 mg deux fois par jour (ou arrêt définitif si la dose a déjà été réduite à 480 mg deux fois par jour).
3ème apparition d'un QTc>500 ms pendant le traitement et la différence par rapport à sa valeur avant traitement est <60 ms : arrêt définitif.
Populations particulières : Population
âgée : aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Insuffisants rénaux : des données limitées sont disponibles chez les
patients insuffisants rénaux. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, un risque d'augmentation de l'exposition ne peut être exclu. Les patients ayant une insuffisance
rénale sévère doivent être surveillés étroitement. Insuffisants hépatiques : des données limitées sont disponibles chez les patients insuffisants hépatiques. Le vemurafenib étant
éliminé par le foie, les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère peuvent avoir une exposition augmentée et doivent être surveillés étroitement. Population
pédiatrique : la sécurité et l'efficacité du vemurafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents (moins de 18 ans). Aucune donnée n'est disponible. Patients non
caucasiens : la sécurité et l'efficacité du vemurafenib n'ont pas été établies chez des patients non caucasiens. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration : les
comprimés de vemurafenib doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils ne doivent pas être croqués ou écrasés.
CONTRE-INDICATIONS : hypersensibilité à la substance active ou
à l'un des excipients.
EFFETS INDESIRABLES : Résumé du profil de tolérance : les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 30 %) avec le vemurafenib ont été les
suivants : arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, nausées, alopécie et prurit. Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été très
fréquemment rapportés et le plus souvent traités par exérèse locale. Résumé tabulé des effets indésirables : les effets indésirables rapportés chez des patients atteints d'un
mélanome sont listés ci-dessous par système organe-classe MedDRA, fréquence et grade de sévérité. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :
Très fréquent 1/10 ; Fréquent 1/100 à < 1/10 ; Peu fréquent 1/1 000 à < 1/100 ; Rare 1/10 000 à 1/1 000 ; Très rare < 1/10 000. Les effets indésirables mentionnés dans
cette rubrique sont basés sur les résultats de 500 patients issus d'une étude de phase III, randomisée, menée en ouvert chez des patients adultes présentant un mélanome non
résécable ou au stade IV porteur d'une mutation BRAF V600, ainsi que d'une étude de phase II menée sur un seul groupe de patients présentant un mélanome au stade IV porteur
d'une mutation BRAF V600 après échec d'au moins un traitement systémique préalable. Tous les termes mentionnés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé lors des
essais cliniques de phase II et de phase III. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante et ont été rapportés au
moyen des critères communs de toxicité NCI-CTCAE v 4.0 (common toxicity criteria) pour l'évaluation de la toxicité.
Effets indésirables survenus chez des patients traités par le
vemurafenib au cours de l'étude de phase II ou de l'étude de phase III: Très fréquent 1/10 : CEC
(c)
, kératose séborrhéique, papillome cutané, diminution de l'appétit,
céphalées, dysgueusie, toux, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, réaction de photosensibilité, kératose actinique, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse,
éruption papuleuse, prurit, hyperkératose, érythème, alopécie, sécheresse cutanée, érythème solaire, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-
squelettique, dorsalgie, fatigue, pyrexie, oedème périphérique, asthénie, élévation des GGT
(b)
. Fréquent 1/100 à < 1/10 : folliculite, carcinome basocellulaire, paralysie du nerf
facial, uvéite, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, érythème noueux, kératose pilaire, arthrite, Elévation des ALAT
(b)
, élévation des phosphatases alcalines
(b)
, élévation
de la bilirubine
(b)
, perte de poids. Peu fréquent 1/1 000 à < 1/100 : neuropathie périphérique, occlusion de la veine rétinienne, vascularite, nécrolyse épidermique toxique
(d)
,
syndrome de Stevens-Johnson
(e)
, élévation des ASAT
(b)
. Description des effets indésirables sélectionnés : élévation du taux d'enzymes hépatiques
(b)
: les anomalies du taux
d'enzymes hépatiques rapportées lors de l'étude clinique de phase III sont exprimées ci-dessous selon la proportion de patients ayant présenté une modification de grade 3 ou 4 par
rapport à la valeur initiale : très fréquent : GGT ; fréquent : ALAT, phosphatases alcalines, bilirubine ; peu fréquent : ASAT. Aucune élévation de grade 4 des ALAT, des
phosphatases alcalines ou de la bilirubine n'a été observée. Carcinome épidermoïde cutané
(c)
(CEC) : des cas de CEC ont été rapportés chez des patients traités par le
vemurafenib. L'incidence des CEC chez les patients traités par le vemurafenib sur l'ensemble des études a été d'environ 20 %. La majorité des lésions retirées et examinées par un
laboratoire centralisé indépendant d'anatomopathologie a été classée comme CE de sous-type kératoacanthome ou présentant des caractéristiques de kératoacanthome mixte (52
%). La plupart des lésions classées comme « autres » (43 %) étaient des lésions cutanées bénignes (par exemple verrue banale, kératose actinique, kératose bénigne, kyste/kyste
bénin). Les CEC sont habituellement apparus en début de traitement avec un délai médian de première apparition de 7 à 8 semaines. Parmi les patients chez lesquels un CEC est
apparu, environ 33 % ont présenté plus d'une apparition avec un délai médian de 6 semaines entre les apparitions. Les cas de CEC ont été le plus souvent pris en charge par une
simple exérèse, et les patients ont généralement continué le traitement sans modification de la dose. Nouveau mélanome primitif : des nouveaux mélanomes primitifs ont été
rapportés dans les essais cliniques. Ces cas ont été pris en charge par exérèse et les patients ont poursuivis leur traitement sans adaptation posologique. Une surveillance visant à
détecter l'apparition de lésions cutanées doit être effectuée. Réactions d'hypersensibilité
(d)
: des réactions graves d'hypersensibilité, dont des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées
lors d'un traitement par le vemurafenib. Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent comprendre un syndrome de Stevens-Johnson, une éruption cutanée généralisée, un
érythème ou une hypotension. Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez tout patient présentant une réaction sévère d'hypersensibilité. Réactions cutanée
sévères
(e)
: des réactions cutanées sévères ont été rapportées chez les patients recevant du vemurafenib, dont des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse
épidermique toxique dans l'essai clinique pivot. Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez tout patient présentant une réaction cutanée sévère.
Allongement de l'intervalle QT : une analyse des données ECG centralisées issues d'une sous-étude de phase II non contrôlée, en ouvert, sur l'intervalle QT menée chez 132
patients traités par 960 mg de vemurafenib deux fois par jour (NP22657) a montré un allongement de l'intervalle QTc exposition-dépendante. L'effet moyen sur l'intervalle QTc est
demeuré stable entre 12-15 ms au-delà du premier mois de traitement ; le plus important allongement moyen de QTc (15,1 ms ; limite supérieure de l'IC à 95 % : 17,7 ms) a été
observée au cours des 6 premiers mois (n = 90 patients). Deux patients (1,5 %) ont présenté des valeurs absolues de QTc > 500 ms (grade 3 CTC) en cours de traitement, et seul
un patient (0,8 %) a présenté une modification de QTc > 60 ms par rapport à la valeur initiale. Populations particulières : Population âgée : dans l'étude de phase III, quatre-vingt-
quatorze (28 %) des 336 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique traités par le vemurafenib étaient âgés de 65 ans. La probabilité de survenue d'effets
indésirables, dont CEC, diminution de l'appétit et troubles cardiaques, peut être plus élevée chez les patients âgés ( 65 ans). Sexe : durant les essais cliniques menés avec le
vemurafenib, les effets indésirables de grade 3 plus fréquemment rapportés chez les femmes que chez les hommes étaient éruption cutanée, arthralgie et photosensibilité.
Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance
continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir plus loin) Pour
la Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, EUROSTATION II, Place Victor Horta 40/40, B-1060 Bruxelles,
www.afmps.be
, email :
patientinfo@fagg-afmps.be
. Pour le Luxembourg : Direction de la Santé Division de la Pharmacie et des Médicaments, Villa Louvigny Allée Marconi, L2120 Luxembourg,
www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire
Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Royaume-Uni.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : EU/1/12/751/001. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION : Date de la première autorisation : 17 février 2012. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE : 27/06/2013. Informations supplémentaires
sur demande. Editeur responsable : Dr Christine Lenaerts, N.V. Roche S.A., 75 rue Dante, 1070 Bruxelles. BR 711 08/2013. Des informations détaillées sur ce médicament sont
disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/
. Sur prescription médicale.
La photosensibilité associée au Zelboraf est due
aux UVA et requiert une photoprotection 50.
Les rashs survenant sous Zelboraf doivent être
correctement évalués.
Ils évoluent la plupart du temps favorablement
et ne requièrent qu'un traitement
symptomatique, sans réduction de la dose du
Zelboraf.
«Take home messages»
- Le traitement du mélanome a donc considérablement
évolué avec l'arrivée du Zelboraf. 50% des patients
atteints de mélanome présentent une mutation BRAF et
sont donc candidats pour un traitement par Zelboraf.
La recherche de la mutation doit se faire en utilisant
des tests suffisamment performants pour identifier les
patients qui peuvent en bénéficier.
- Les effets indésirables ne posent pas de problème majeur
pour peu qu'ils soient pris en charge par une équipe
pluridisciplinaire.
- Zelboraf est le premier inhibiteur BRAF qui prolonge la
survie globale dans le mélanome métastatique.
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Un problème majeur de santé
publique
En Belgique, un patient décède chaque jour d'un mélanome métastatique.
Comme le précise le Professeur Jean-François Baurain (Cliniques
Universitaires Saint-Luc, Bruxelles), le mélanome représente le premier
cancer chez la femme entre 20 et 30 ans et chez l'homme entre 30 et 40 ans.
Comme le montrent les études BRIM-2, étude de phase II, et BRIM-3,
étude de phase III, l'arrivée du Zelboraf a radicalement modifié le paysage
thérapeutique du mélanome malin métastatique (3, 7, 8).
Zelboraf dans les études...
BRIM-2 a évalué le Zelboraf chez 132 patients ayant un mélanome
métastatique de stade IV, BRAF V600E, chez lesquels un ou plusieurs
traitement(s) avai(en)t échoué. Cette étude a montré le bénéfice du
Zelboraf chez ces patients: un taux de réponse de 53%, une survie
médiane sans progression de 6,8 mois et une survie globale médiane de
15,9 mois.
L'étude BRIM-3 a comparé le Zelboraf avec la dacarbazine chez 675
malades naïfs ayant un mélanome de stade IIIc/IV, BRAF V600 positif. Ces
résultats, actualisés à l'ASCO 2012, indiquent que le Zelboraf procure un
bénéfice en survie globale, en l'occurrence 13,6 mois dans le bras Zelboraf
et 9,7 mois pour la dacarbazine (7). Un bénéfice est également observé en
termes de survie sans progression, en l'occurrence 6,9 mois pour Zelboraf
et 1,6 mois pour la dacarbazine, ainsi qu'en matière de taux de réponse,
ce dernier étant de 57% pour Zelboraf et de 8,6% pour la dacarbazine (7).
Dans ces études, la réponse survient rapidement; elle est généralement
observée dès le premier scanner, à la semaine 6. D'autre part, la réponse
est indépendante du type de métastases. On a également rapporté des
régressions de métastases cérébrales (9-11).
Zelboraf est donc le premier inhibiteur BRAF qui prolonge la survie globale
dans le mélanome métastatique.
... Et en pratique quotidienne
L'expérience du Pr JF Baurain confirme les données publiées. Elle a trait à
une dizaine de patients ayant déjà reçu ou non une ligne de traitement
antérieurement. Les résultats observés montrent que la survie médiane
globale est d'environ 15 mois avec le Zelboraf, ce qui est concordant avec
les études. La durée moyenne de traitement est d'environ 9 mois et, chez
certains patients, proche de 2 ans. La réponse est très rapide puisqu'elle se
manifeste dans les 15 jours.
Les principaux effets indésirables consistent en photosensibilité,
arthralgies, rash et fatigue; ils justifient parfois une réduction de dose,
mais rarement un arrêt de traitement (7% dans le groupe Zelboraf) (7).
132 échantillons séquencés
selon la méthode Sanger
9 V600K
11 V600E
1 V600K
14 V600E
Sanger
454
97 V600E (73,5%)
9 V600K (6,8%)
11 WT (8,3%)
117 tests valides
(88,6%)
15 tests non valides
(11,4%)
Résultats non valides
Résultats
faux négatifs
Figure: Résultats non valides ou erronés avec le séquençage Sanger.
- L'étude BRIM-3 montre que le Zelboraf
est plus efficace que la dacarbazine dans le
mélanome malin métastatique non traité,
en termes de survie globale, de survie sans
progression et de taux de réponse.
- Les données issues de la vraie vie concordent
avec celles des études.
- L'action du Zelboraf est rapide et
indépendante de la localisation des
métastases, même en cas de métastases
cérébrales.
- Zelboraf modifie le cours de la maladie et
est un nouveau standard de traitement dans
le mélanome métastatique BRAF muté.
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