SMPC Zelboraf NL 20120217
Zelboraf 240 mg: 39.44*/tab
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Zelboraf 240 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: elke tablet bevat 240 mg vemurafenib (als
een gecombineerde neerslag van vemurafenib en hypromelloseacetaatsuccinaat).
FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet (tablet). Rozeachtig-witte tot oranje-witte, ovale,
biconvexe filmomhulde tabletten van ongeveer 19 mm, met "VEM" op één zijde gegraveerd.
THERAPEUTISCHE INDICATIES: Vemurafenib is geïndiceerd als monotherapie voor de
behandeling van volwassen patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF V600-mutatie.
DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: de
behandeling met vemurafenib dient geïnitieerd te worden door en onder toezicht plaats te vinden van een bevoegd arts met ervaring met het gebruik van oncologische geneesmiddelen.
Alvorens vemurafenib te gebruiken, moeten patiënten een bevestiging hebben dat de tumor positief is voor de BRAF V600-mutatie, door middel van een gevalideerde test.
Dosering: de
aanbevolen dosering van vemurafenib is 960 mg (4 tabletten van 240 mg) tweemaal daags (gelijk aan een totale dagelijkse dosis van 1.920 mg). De eerste dosis dient `s ochtends
ingenomen te worden en de tweede dosis dient ongeveer 12 uur later, in de avond, ingenomen te worden. Elke dosis moet altijd op dezelfde manier ingenomen worden, d.w.z. met of
zonder een maaltijd.
Duur van de behandeling: behandeling met vemurafenib moet voortgezet worden tot progressie van de ziekte of het optreden van onacceptabele toxiciteit.
Gemiste doses: wanneer een dosis wordt gemist, kan deze worden ingenomen tot 4 uur voorafgaand aan de volgende dosis om zo het tweemaal daagse schema te behouden. Beide
doses mogen niet gelijktijdig ingenomen worden.
Braken: in geval van braken nadat vemurafenib is ingenomen, dient de patiënt geen extra dosis van het geneesmiddel te nemen, maar
de behandeling ongewijzigd voort te zetten.
Doseringsaanpassingen: voor het behandelen van bijwerkingen of QTc-verlenging kan het nodig zijn om de dosering te verlagen, de
toediening tijdelijk te onderbreken en/of de behandeling te staken. Aanpassing van de dosering tot minder dan 480 mg tweemaal daags wordt niet aanbevolen. Wanneer de patiënt
plaveiselcelcarcinoom van de huid (Cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC) ontwikkelt, wordt het aanbevolen om de behandeling voort te zetten zonder aanpassing van de dosis
vemurafenib.
Schema voor doseringsaanpassing gebaseerd op de graad van iedere bijwerking (Adverse Event, AE). Graad (CTC-AE)
(a)
- Aanbevolen doseringsaanpassing.
Graad 1 of graad 2 (draaglijk): handhaaf vemurafenib met een dosering van tweemaal daags 960 mg. Graad 2 (ondraaglijk) of graad 3: 1e waarneming van iedere graad 2 of 3 AE:
Onderbreek behandeling tot verbetering naar graad 0 1. Hervat toediening met tweemaal daags 720 mg (of tweemaal daags 480 mg indien de dosis al eerder verlaagd was). 2e
waarneming van iedere graad 2 of 3 AE of persistentie na onderbreking van de behandeling: onderbreek behandeling tot verbetering naar graad 0 1. Hervat toediening met tweemaal
daags 480 mg (of staak behandeling definitief indien de dosering al eerder verlaagd was naar tweemaal daags 480 mg). 3e waarneming van iedere graad 2 of 3 AE of persistentie na
een tweede dosisreductie: de behandeling definitief staken. Graad 4: 1e waarneming van iedere graad 4 AE: de behandeling definitief staken of onderbreek behandeling tot verbetering
naar graad 0 1. Hervat toediening met tweemaal daags 480 mg (of staak behandeling definitief indien de dosis al eerder verlaagd was naar tweemaal daags 480 mg). 2e waarneming
van iedere graad 4 AE of persistentie van iedere graad 4 AE na een eerste dosisreductie: de behandeling definitief staken.
(a)
De hevigheid van klinische bijwerkingen zoals gegradeerd
door de `Common Terminology Criteria for Adverse Events' v4.0 (CTC-AE). Blootstellingsafhankelijke verlenging van het QT-interval werd gezien in een open-label fase II-studie zonder
controlegroep bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom die eerder behandeld werden. Voor het behandelen van QTc-verlenging kan het nodig zijn om specifieke
controlemaatregelen te nemen.
Schema voor doseringsaanpassing gebaseerd op verlenging van het QT-interval. QTc-waarde - Aanbevolen doseringsaanpassing. QTc>500 ms bij
baseline: behandeling wordt niet aanbevolen. Toename van QTc heeft een waarde van zowel >500 ms als >60 ms verandering van de waarde ten opzichte van voor de behandeling: de
behandeling definitief staken. 1e waarneming van QTc>500 ms gedurende de behandeling en de verandering van de waarde ten opzichte van voor de behandeling blijft <60 ms:
onderbreek behandeling tijdelijk totdat QTc lager is dan 500 ms. Hervat toediening met tweemaal daags 720 mg (of tweemaal daags 480 mg indien de dosis al eerder verlaagd was). 2e
waarneming van QTc>500 ms gedurende de behandeling en de verandering van de waarde ten opzichte van voor de behandeling blijft <60 ms: onderbreek behandeling tijdelijk totdat
QTc lager is dan 500 ms. Hervat toediening met tweemaal daags 480 mg (of staak behandeling definitief indien de dosis al eerder verlaagd was naar tweemaal daags 480 mg). 3e
waarneming van QTc>500 ms gedurende de behandeling en de verandering van de waarde ten opzichte van voor de behandeling blijft <60 ms: De behandeling definitief staken.
Speciale bevolkingsgroepen: Ouderen: er is geen speciale doseringsaanpassing nodig voor patiënten >65 jaar oud. Patiënten met een verminderde nierfunctie: er zijn beperkte
gegevens beschikbaar bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Een risico op toegenomen blootstelling bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie kan niet worden
uitgesloten. Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie moeten nauwlettend gecontroleerd worden. Patiënten met een verminderde leverfunctie: er zijn beperkte gegevens
beschikbaar bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Omdat vemurafenib door de lever geklaard wordt, kunnen patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie een
toegenomen blootstelling hebben en moeten ze nauwlettend gecontroleerd worden. Pediatrische patiënten: de veiligheid en werkzaamheid van vemurafenib is nog niet vastgesteld bij
kinderen en adolescenten (< 18 jaar). Er zijn geen gegevens beschikbaar. Niet-blanke patiënten: de veiligheid en werkzaamheid van vemurafenib zijn niet vastgesteld bij niet-blanke
patiënten. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening: Vemurafenib-tabletten moeten in hun geheel met water doorgeslikt worden. Vemurafenib-tabletten mogen niet
gekauwd of vergruisd worden.
CONTRA-INDICATIES: overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. BIJWERKINGEN:
Samenvatting van het veiligheidsprofiel: de meest voorkomende bijwerkingen (> 30%) die bij vemurafenib werden gemeld zijn gewrichtspijn, vermoeidheid, uitslag,
lichtgevoeligheidsreacties, misselijkheid, alopecia en pruritus. CuSCC werd zeer vaak gemeld en werd meestal behandeld door lokale excisie. Tabel met een samenvatting van de
bijwerkingen: bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met melanoom zijn hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen, frequentie en graad van ernst volgens MedDRA.
De volgende termen zijn gebruikt voor de classificatie van frequentie: Zeer vaak 1/10; Vaak 1/100, < 1/10; Soms 1/1.000, < 1/100; Zelden 1/10.000, < 1/1.000; Zeer zelden <
1/10.000. In deze rubriek zijn de bijwerkingen gebaseerd op resultaten van 500 patiënten uit een gerandomiseerde, open-label, fase III-studie bij volwassen patiënten met inoperabel of
stadium IV-melanoom die positief zijn voor de BRAF V600-mutatie. Daarnaast zijn de bijwerkingen tevens gebaseerd op de resultaten van een fase II-studie met één behandelarm bij
patiënten met stadium IV-melanoom die positief zijn voor de BRAF V600-mutatie, bij wie tenminste één voorafgaande systemische therapie gefaald had. Alle opgenomen termen zijn
gebaseerd op het hoogste percentage dat werd waargenomen in de fase II en fase III klinische studies. Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van
afnemende ernst en deze werden gemeld met gebruik van de NCI-CTCAE v 4.0 (`common toxicity criteria') voor de beoordeling van toxiciteit.
Bijwerkingen voorkomend bij patiënten
die behandeld werden met vemurafenib in de fase II- of fase III-studie. Zeer vaak 1/10: plaveiselcelcarcinoom van de huid
(c)
, keratosis seborrhoica, papilloom van de huid,
verminderde eetlust, hoofdpijn, dysgeusie, hoest, diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, lichtgevoeligheidsreactie, actinische keratose, uitslag, maculopapulaire uitslag, papulaire
uitslag, pruritus, hyperkeratose, erytheem, alopecia, droge huid, zonnebrand, spierpijn, gewrichtspijn, pijn in de extremiteiten, skeletspierpijn, rugpijn, vermoeidheid, koorts, perifeer
oedeem, asthenie, toename GGT
(b)
. Vaak 1/100, < 1/10: folliculitis, Basaalcelcarcinoom, paralyse 7e hersenzenuw, uveïtis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, erythema
nodosum, keratosis pilaris, artritis, toename ALAT
(b)
, toename alkalische fosfatase
(b)
, toename bilirubine
(b)
, gewichtsverlies. Soms 1/1.000, < 1/100: perifere neuropathie, occlusie vena
retina, vasculitis, toxische epidermale necrolyse
(d)
, Stevens-Johnsonsyndroom
(e)
, toename ASAT
(b)
. Omschrijving van specifieke bijwerkingen: Verhoging van leverenzymen
(b)
:
leverenzymafwijkingen die gemeld werden in de fase III klinische studie zijn hieronder weergegeven als het deel van de patiënten dat een verschuiving heeft ervaren van de
leverenzymafwijkingen van baseline naar graad 3 of 4: zeer vaak: GGT; vaak: ALAT, alkalische fosfatase, bilirubine; soms: ASAT. Er was geen verergering naar graad 4 ALAT,
alkalische fosfatase of bilirubine. Plaveiselcelcarcinoom van de huid (c) (cuSCC): er zijn gevallen van cuSCC gemeld bij patiënten die behandeld werden met vemurafenib. De incidentie
van cuSCC was ongeveer 20% bij patiënten die met vemurafenib behandeld werden in studieverband. Het merendeel van de weggesneden laesies werd geclassificeerd als SCC-
keratoacanthomasubtype of met mixed-keratoacanthomakenmerken (52%). Deze beoordeling werd uitgevoerd door een onafhankelijk centraal dermatopathologisch laboratorium. De
meeste laesies die geclassificeerd werden als "overigen" (43%) waren goedaardige huidlaesies (bijv. verruca vulgaris, actinische keratose, benigne keratose, cyste/benigne cyste).
CuSCC kwam meestal in een vroeg stadium van de behandeling voor met een mediane tijd tot de eerste verschijning van 7 tot 8 weken. Van de patiënten die cuSCC ontwikkelden, had
ongeveer 33% > 1 incident met een mediane tijd van 6 weken tussen de incidenten. Gevallen van cuSCC werden over het algemeen behandeld met eenvoudige excisie, en patiënten
vervolgden over het algemeen de behandeling zonder een doseringsaanpassing. Nieuw primair melanoom: in klinisch onderzoek zijn nieuwe primair maligne melanomen gerapporteerd.
Deze melanomen werden weggesneden en de behandeling werd zonder doseringsaanpassing voortgezet. Controle op huidlaesies dient te gebeuren. Overgevoeligheidsreacties
(d)
:
ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld in verband met vemurafenib. Ernstige overgevoeligheidsreacties zijn onder andere Stevens-Johnsonsyndroom,
gegeneraliseerde uitslag, erytheem of hypotensie. Bij patiënten met ernstige overgevoeligheidsreacties dient de behandeling met vemurafenib definitief gestaakt te worden.
Dermatologische reacties
(e)
: ernstige dermatologische reacties, waaronder zeldzame gevallen van Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, zijn gerapporteerd bij
patiënten die vemurafenib gebruikten in de klinische kernstudie. De behandeling met vemurafenib dient definitief gestaakt te worden bij patiënten die een ernstige dermatologische
reactie ervaren. Verlenging van het QT-interval: in een open-label fase II QT-substudie zonder controlegroep (NP22657) werd een analyse uitgevoerd van gecentraliseerde ECG-
gegevens van 132 patiënten die gedoseerd werden met tweemaal daags 960 mg vemurafenib. Deze analyse toonde een blootstellingsafhankelijke verlenging van het QTc-interval. Het
gemiddelde QTc-effect bleef stabiel tussen 12-15 ms tot voorbij de eerste behandelmaand, waarbij de grootste gemiddelde verlenging van het QTc-interval (15,1 ms; bovengrens 95%
BI: 17,7 ms) werd waargenomen binnen de eerste 6 maanden (n=90 patiënten). Twee patiënten (1,5%) ontwikkelden absolute QTc-waarden van >500 ms (CTC graad 3) opkomend
tijdens behandeling. Slechts één patiënt (0,8%) vertoonde een QTc-verandering van >60 ms vanaf baseline. Speciale bevolkingsgroepen: Ouderen: in de fase III-studie waren 94 (28%)
van de 336 patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom die behandeld werden met vemurafenib 65 jaar. Oudere patiënten ( 65 jaar) zijn mogelijk gevoeliger voor
bijwerkingen, waaronder cuSCC, verminderde eetlust en hartaandoeningen. Geslacht: graad 3-bijwerkingen die tijdens de klinische studies met vemurafenib vaker werden gemeld bij
vrouwen dan mannen waren uitslag, gewrichtspijn en lichtgevoeligheid. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke
bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden (zie verder voor details). Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie,
EUROSTATION II, Victor Hortaplein 40/40, B-1060 Brussel, www.fagg.be, e-mail: patientinfo@fagg-afmps.be
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Verenigd Koninkrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN: EU/1/12/751/001. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING: Datum van eerste verlening van de
vergunning: 17 februari 2012.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 27/06/2013. Bijkomende inlichtingen op aanvraag. Verantwoordelijke uitgever: Dr. Christine Lenaerts,
N.V. Roche S.A, Dantestraat 75, 1070 Brussel BR 711-08/2013. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/. Op medisch voorschrift.
SC200N.indd 4
27/09/13 14:41