RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Dénomination du médicament RoActemra 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion. Forme pharmaceutique / composition qualitative et quantitative Solution à diluer pour perfusion. Solution transparente à
opalescente, incolore à jaune pâle. Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de tocilizumab. Chaque flacon de 4ml contient 80 mg de tocilizumab (20 mg/ml) et 0,10 mmol (2,21 mg) de sodium. Chaque flacon de
10 ml contient 200 mg de tocilizumab (20 mg/ml) et 0,20 mmol (4,43 mg) de sodium. Chaque flacon de 20 ml contient 400 mg de tocilizumab (20 mg/ml) et 0,39 mmol (8,85 mg) de sodium. Tocilizumab est un anticorps
monoclonal IgG1 humanisé dirigé contre le récepteur de l'interleukine-6 (IL-6) humaine, produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) par technique de l'ADN recombinant.
Indications thérapeutiques
RoActemra, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit
une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Chez ces patients, RoActemra peut être utilisé
en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée. Il a été montré que RoActemra, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des
dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
Posologie et mode d'administration Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés
dans le diagnostic et le traitement de la PR. La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par RoActemra. Posologie La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois
toutes les quatre semaines. Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg. Des posologies supérieures à 1,2 g n'ont pas été évaluées
dans les études cliniques. Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des ALAT / ASAT > 1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN): Modifier
la dose du MTX associé, si approprié. En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la posologie de RoActemra à 4 mg/kg ou interrompre RoActemra jusqu'à la normalisation de l'alanine aminotransférase
(ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT). Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction de l'état clinique. Valeur des ALAT / ASAT > 3 à 5 x LSN (confirmée par des dosages
répétés): Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN, puis suivre les recommandations décrites ci-dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN. En cas d'augmentations
persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par RoActemra. Valeur des ALAT / ASAT > 5 x LSN: Arrêter le traitement par RoActemra. Diminution du nombre de neutrophiles L'instauration du traitement par RoActemra
n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10
6
/l. Nombre de neutrophiles (cellules x 10
6
/l) > 1000: Maintenir la dose recommandée. 500 < neutrophiles < 1000:
Interrompre le traitement par RoActemra. Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10
6
/l, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet. Neutrophiles <
500: Arrêter le traitement par RoActemra. Diminution du nombre de plaquettes Numération plaquettaire (cellules /µl) 50 000 < plaquettes < 100 000: Interrompre le traitement par RoActemra. Lorsque les plaquettes sont
supérieures à 100 000/µl, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet. Plaquettes < 50 000: Arrêter le traitement par RoActemra. Populations spéciales Population
pédiatrique: Voir l'information complète pour l'utilisation dans l'indication arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs). Patients âgés: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de
65 ans. Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale
modérée à sévère. Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée. Insuffisance hépatique: RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent,
aucune recommandation posologique ne peut être proposée. Méthode d'administration Après dilution, RoActemra doit être administré par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure. RoActemra doit être dilué pour
atteindre un volume final de 100 ml à l'aide d'une solution de chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/ml (0,9%) en respectant les règles d'asepsie.
Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à
l'un des excipients. Infections sévères ou actives.
Effets indésirables La tolérance du tocilizumab a été analysée au cours de 4 études contrôlées versus placebo, d'une étude contrôlée versus MTX et de leur phase
d'extension. La phase contrôlée en double-aveugle a duré 6 mois dans 4 études et jusqu'à 2 ans dans une étude. Au cours des études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de
4 mg/kg en association avec le MTX
,
1870 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en association avec le MTX ou un autre DMARD, et 288 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en
monothérapie. La population exposée à long terme inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose de tocilizumab aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d'extension en ouvert
des études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et 1222 pendant 3 ans.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (c'est-à-dire survenus chez 5% des patients traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD) ont été les suivants: infections des voies
respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT. Les effets indésirables ci-dessous sont présentés par système organe classe et par fréquence, selon les catégories
suivantes: très fréquent ( 1/10); fréquent ( 1/100, < 1/10); peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Résumé des
effets indésirables survenus chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX ou un autre DMARD pendant la phase contrôlée en double-aveugle:
Très fréquent:
Infections et infestations (infections des voies respiratoires supérieures); Troubles du métabolisme et de la nutrition (Hypercholestérolémie*)
Fréquent: Infections et infestations (cellulite, pneumonie, herpès labial, zona);
Affections gastro-intestinales (douleur abdominale, ulcération buccale, gastrite); Affections de la peau et du tissu sous-cutané (rash, prurit, urticaire); Affections du système nerveux (céphalées, sensations vertigineuses);
Investigations (augmentation des transaminases hépatiques, prise de poids, augmentation de la bilirubine totale*); Affections vasculaires (hypertension); Affections hématologiques et du système lymphatique (leucopénie,
neutropénie); Troubles généraux et anomalies au site d'administration (oedème périphérique, réactions d'hypersensibilité); Affections oculaires (conjonctivite); Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (toux,
dyspnée)
Peu fréquent: Infections et infestations (diverticulite); Affections gastro-intestinales (stomatite,
ulcère gastrique); Troubles du métabolisme et de la nutrition (hypertriglycéridémie); Troubles rénaux (néphrolithiase);
Troubles endocriniens (hypothyroïdisme). *Ceci inclut des augmentations observées lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous). Infections: Au cours des 6 mois des études
contrôlées, le taux global d'infections rapportées avec tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112 événements pour 100 patients-années dans le groupe
placebo plus DMARD. Dans la population exposée à long terme, le taux d'infections global
avec RoActemra a été de 108 événements pour 100 patients-années. Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, le
taux d'infections graves avec tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans
l'étude en monothérapie, le taux d'infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab et de 1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX. Dans la population
exposée à long terme, le taux global d'infections graves (bactériennes, virales et fongiques)
a été de 4.7 événements pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont certaines d'issue fatale, ont été les
suivantes: tuberculose active pouvant se présenter sous forme pulmonaire ou extrapulmonaire, infections pulmonaires invasives, dont candidose, aspergillose, coccidioidomycose et pneumocystose (pneumocystis
jirovecii), pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés. Pneumopathie interstitielle: Une fonction pulmonaire altérée peut
augmenter le risque de développer une infection. Des cas de pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la
commercialisation. Perforation Gastro-intestinale: Pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été de 0,26 événements pour 100 patients-années sous tocilizumab.
Dans la population exposée à long terme, le taux global de perforation gastro-intestinale a été de 0.28 événements pour 100 patients-années. Les cas de perforation gastro-intestinale sous tocilizumab ont été
principalement rapportés comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-intestinale basse, fistule et abcès. Réactions liées à la perfusion: Au cours des 6 mois des
études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés chez 6,9% des patients du groupe
tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1% des patients dans le groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été principalement des épisodes d'hypertension; les événements
rapportés au cours des 24 heures suivant la fin d'une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements n'ont pas entraîné de modifications du traitement. Le taux de réactions
anaphylactiques (survenues chez un total de 6 patients sur 3 778, soit 0,2%) a été plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu'avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives associées
à tocilizumab et nécessitant l'interruption du traitement ont été rapportées chez un total de 13 patients sur 3 778 (soit 0,3%) traités par tocilizumab au cours des études cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont
été généralement observées entre la deuxième et la cinquième perfusion de tocilizumab. Une réaction anaphylactique d'évolution fatale a été rapportée lors d'un traitement par tocilizumab, après sa mise sur le marché.
Immunogénicité: La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des études cliniques contrôlées à 6 mois. Quarante-six patients (1,6%) ont développé des anticorps
anti-tocilizumab, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d'hypersensibilité médicalement significative ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 5 d'entre eux. Trente patients (1,1%) ont développé des anticorps
neutralisants. Anomalies hématologiques: Neutrophiles. Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1000 x 10
6
/l a été observée chez 3,4% des patients
traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport à moins de 0,1% des patients ayant reçu le placebo plus DMARD. Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles
< 1000 x 10
6
/l ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des diminutions inférieures à 500 x 10
6
/l ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg
plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie. Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de diminution
du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées
.
Plaquettes. Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la
numération plaquettaire inférieure à 100 000 /µl a été mise en évidence chez 1,7% des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport à moins de 1% des patients sous placebo plus DMARD. Ces
diminutions sont survenues sans événements hémorragiques associés. Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long-terme, le mode et l'incidence de diminution du nombre de plaquettes
sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées. De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation. Augmentation des transaminases
hépatiques. Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1% des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg par rapport à 4,9%
des patients sous MTX et chez 6,5% des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, par rapport à 1,5% des patients sous placebo plus DMARD. L'adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques
(par exemple, MTX) au tocilizumab en monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT > 5 x LSN ont été constatées chez 0,7% des patients recevant tocilizumab en
monothérapie et chez 1,4% des patients traités par tocilizumab plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu définitivement le traitement par tocilizumab. Ces augmentations n'ont pas été associées à une
élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, ni à des signes cliniques d'hépatite ou d'insuffisance hépatique. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests réalisés en routine ont objectivé une
incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la limite supérieure de la normale, chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. 5,8% des patients ont présenté une augmentation de la
bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4% des patients une augmentation > 2 x LSN. Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long-terme, le mode et l'incidence de l'élévation des
ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées. Paramètres lipidiques. Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des
paramètres lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été rapportées fréquemment. Lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients
recevant RoActemra dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total 6,2 mmol/ l, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol 4,1 mmol/ l. Les augmentations
des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant. Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de l'élévation des paramètres
lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Affections malignes: Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle des affections
malignes après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Roche Registration Limited. Royaume-Uni. Numéro(s)
d'autorisation de mise sur le marché EU/1/08/492/002; EU/1/08/492/004; EU/1/08/492/006 Date de première autorisation 16 janvier 2009 Date de mise à jour du texte 13 décembre 2012. Médicament soumis à
prescription médicale. Information complète disponible sur demande.