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PRéVENtioN
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MEDI-
SphErE
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28 mars 2013
GAStRo
NEwS
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totale des neurones oesophagiens. Mais
d'autres affections méritent que l'on s'y
attarde, et notamment l'achalasie qui est
caractérisée par une relaxation impar-
faite du sphincter liée à une adénite et/
ou une réduction/perte des neurones
oesophagiens (7). Cette perte est liée à
l'action conjointe d'une réponse auto-
immunitaire aberrante d'origine immu-
nogénétique et d'une agression virale ou
toxique de la muqueuse qui conduit à la
production de cellules t cytotoxiques
et une inflammation ganglionnaire avec
perte de neurones (8). Ce qui pourrait
signifier que l'on pourrait limiter les dé-
gâts (avec des immunosuppresseurs?) en
cas de diagnostic précoce, voire corriger
l'anomalie avec la transplantation de cel-
lules souches neuronales (9), ou possible-
ment avec les agonistes de la 5-Ht4 qui
augmentent le développement des neu-
rones et allongent leur survie (10).
perceptions anormales: un
pipeline fort riche
La perception consciente des symp-
tômes fonctionnels peut autant être liée
à un abaissement du seuil de perception
des afférences que d'une augmentation
d'intensité de celles-ci. Quoi qu'il en soit,
cette activation est complexe, et passe
par les tRP (transient receptor potential),
des canaux ioniques localisés au niveau
de l'extrémité périphérique des neurones
sensitifs de petit diamètre. tRPV1, sen-
sible à la chaleur, et tRPV4, à l'osmolarité
extracellulaire, entraînent lorsqu'ils sont
activés le recrutement de substances sen-
sibilisantes (histamine, sérotonine, pros-
taglandines, protéases, cytokines) (11)
qui conduisent à une augmentation de la
perméabilité de la muqueuse, une acti-
vation des nerfs afférents et une réponse
viscéromotrice à la distension (12).
Pratiquement, ces faits se traduisent par
une présence plus marquée de masto-
cytes au sein de la muqueuse intestinale
en cas de syndrome de l'intestin irritable
(13), ce qui attiré l'intérêt vers les stabi-
lisateurs de membrane. Parmi ceux-ci,
le kétotifène qui a prouvé sa capacité à
réduire l'hypersensibilité viscérale et à
améliorer les symptômes des patientes
souffrant d'un syndrome de l'intestin
irritable. L'ébastine, un anti-H1 est un
autre produit prometteur, au même titre
que les agonistes des récepteurs opioïdes
de type kappa comme l'asimadoline (15).
Enfin, le linaclotide exerce aussi un effet
sur l'hypersensibilité viscérale (16).
«Mais l'histoire est loin d'être termi-
née, conclut Guy Boeckxstaens, comme
en témoigne la figure 3 qui résume les
produits dans le pipeline.»
Références
1.
Simrén M. Gastroenterology. 2009;136(5):1487-90.
2.
tack J, et al. Gut. 2009;58(3):357-65.
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2009;29(3):315-28.
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5.
Bharucha A, waldman S. Gastroenterology.
2010;138(3):813-7.
6.
Lembo A, et al. N Engl J Med. 2011;365(6):527-36.
7.
Boeckxstaens G. Neurogastroenterol Motil. 2005;17
Suppl 1:13-21.
8.
Boeckxstaens G, et al. the Lancet, in press.
9.
Hotta R, et al. J Clin invest. 2013;123(3):1182-91.
10. Metzger M, et al. Gastroenterology. 2009;136(7):2214-
25.e1-3.
11. Cenac N, et al. J Clin invest. 2007;117(3):636-47.
12. Piche t. Gastroenterol Clin Biol. 2009;33 Suppl 1:S40-7.
13. Barbara G, et al. Gastroenterology. 2004;126(3):693-702.
14. Klooker t, et al. Gut. 2010;59(9):1213-21.
15. Mangel A, et al. Aliment Pharmacol ther.
2008;28(2):239-49.
16. Eutamene H, et al. Neurogastroenterol Motil.
2010;22(3):312-e84.
17. Manabe N, et al. Curr Gastroenterol Rep.
2010;12(5):408-16.
Figure 2: Le spectre des affections en neurogastro-entérologie.
Neurones entériques
Cellules musculaires lisses
Cellules interstitielles de Cajal
Anomalies de perception
Dysfonction motrice
Dyspepsie fonctionnelle
Irritabilité intestinale fonctionnelle
`Brûlant' fonctionnel
Diarrhée fonctionnelle
Syndrome de l'intestin
irritable à type de
maladie in ammatoire
Re ux gastro-oesophagien
Constipation
Iléus
Achalasie
Maladie de Hirschprung
Pseudo-obstruction
intestinale chronique
idiopathique
Nerfs a érents
Figure 3: Les médicaments candidats dans le syndrome de l'intestin irritable et leur
possible mode d'action (17).
Manabe et al. Curr Gastroenterol Rep. 2010.
Perception centrale de la douleur
Noyau vagal
Système
sympathique
S2,3,4
Agents muscariniques
Sérotoninergiques (5-HT
3,4
)
Antagonistes mu opioïdes
Analogues de la somatostatine
Antagonistes de CCK
1
Antagonistes CRF
Agents alpha-2
adrénergiques
Modulateurs 2,3-
benzodiazépiniques
Activateurs des canaux chlorés
Agonistes GC-C
Progestérone
Mélatonine
Sécrétion/motilité altérée
Modulation des acides biliaires
Probiotiques/antibiotiques
Agents anti-in ammatoires
(stabilisateurs des mastocytes)
Sensation altérée
Tricycliques
SSRI
SNRI
Sérotoninergiques 3,4
Agonistes opioïdes
kappa
Antagonistes
cannabinoïdes
de type 1
Antagonistes CRF
Antagonistes de
la neurokinine
Analogues de
la somatostatine