souffrant d'ataxie de Friedreich et ce, à
travers toute l'Europe. Ils ont été compa-
rés à 53 individus sains, appariés pour
l'âge. Une première observation clinique
nous a étonné: bien que souvent jeunes
et minces, ces patients ataxiques ont une
masse grasse augmentée, ce qui favorise
l'insulino-résistance. En utilisant la mé-
thodologie acquise à Seattle pour tester
le métabolisme glucidique, nous avons
pu confirmer in vivo une insulino-résis-
tance, mais sans augmentation secon-
daire de la production d'insuline. Nous
avons ainsi suspecté l'existence d'une
défaillance des cellules bêta-pancréa-
tiques dans la sécrétion d'insuline. Par
analyse de régressions multiples, c'est ce
déficit de sécrétion d'insuline qui a été
démontré comme la cause principale du
diabète chez ces patients, bien plus que
l'insulino-résistance.
recherches?
cette défaillance des cellules bêta-pan-
créatiques, nous avons souhaité exami-
ner des cellules bêta d'îlots de Lange-
rhans dans le pancréas des patients at-
teints d'ataxie de Friedreich. Pour ce
faire, nous avons fait une large recherche
de matériel d'autopsie disponible
concernant cette affection. Nous avons
ainsi pu trouver 9 pancréas de ce type de
patients grâce à la collaboration d'uni-
versités à Londres et aux Etats-Unis.
la masse des cellules bêta était réduite
dans les îlots de Langerhans (Figure 1).
Nous avons dès lors développé un mo-
dèle in vitro de culture de cellules bêta
obtenues au départ de rats mais aussi
d'origine humaine (grâce aux dons d'or-
ganes). Nous les avons soumises à la
technique du knock-down en utilisant
des petits ARN interférents permettant de
bloquer environ 70% de l'expression de
la frataxine, cette protéine mitochon-
driale déficiente dans la maladie de Frie-
dreich. Nous avons ainsi observé que les
cellules bêta produisaient moins d'ATP
et donc de sécrétion d'insuline en
réponse au glucose. Il y avait également
une augmentation
montrer que les incrétines GLP-1 et GIP,
hormones intestinales qui ont un effet
pancréatique favorisant la sécrétion d'in-
suline, pouvaient avoir un effet protec-
teur sur ces cellules bêta. En effet, des
analogues des hormones incrétines, déjà
utilisés dans le traitement du diabète de
type 2, ont démontré ici un effet anti-
apoptotique.
envisager des applications
thérapeutiques?
mones incrétines ont déjà démontré, par
ailleurs, des effets cardio- et neuropro-
considérés à l'avenir comme une théra-
pie de protection pancréatique mais
aussi centrale dans l'ataxie de Friedreich.
Cette hypothèse va être incessamment
testée dans notre laboratoire et cette
Friedreich.
1.
Mechanisms of Beta-cell Dysfunction and Death in
Friedreich Ataxia-Associated Diabetes. Ann Neurol
2012; doi/10.1002/ana.23698
properties of GLP-1: theoretical and practical
applications. Curr Med Res Opin 2011;3:547-58.
atteint d'ataxie de Friedreich. Images obtenues grâce à I Marhfour et Miriam Cnop.