dacht in het experimentele kanker-
onderzoek (1, 2). Klinisch relevante
vragen worden in steeds meer detail
ontrafeld, hoewel definitieve ant-
woorden nog dikwijls op zich laten
wachten. Kanker is een ziekte van het
genoom. Kanker ontstaat uit één of
meerdere kanker-initiërende cellen die
veranderingen ondergaan hebben in
hun genetisch materiaal. De primaire
tumor wordt tijdens zijn verdere evo-
lutie meer en meer heterogeen door
verdere genetische en epigenetische
wijzigingen; hij wordt in stand gehou-
den door kankerstamcellen.
Doorbraak van epitheliale kankercellen
doorheen de basale membraan (inva-
sie) betekent voor de patholoog de
transitie van goedaardig naar kwaad-
aardig. Bij potentieel metastatische
tumoren dringen kankercellen binnen
in de circulatie en gaan ze nieuwe
tumoren stichten in lymfeknopen of
in organen op afstand. Daar vormen
zij micrometastasen, die zich kunnen
ontwikkelen tot klinische metastasen.
Bij dit meerstappenproces activeert de
tumor programma's waarbij verschil-
lende cellulaire activiteiten betrokken
zijn: intercellulaire adhesie, cel-ma-
trixinteractie, enzymatische afbraak
van de extracellulaire matrix, migra-
tie, groei, overleving. Moleculair zijn
hierbij honderden signalisatiewegen
betrokken en hun aantal neemt toe
naarmate de kennis van de werking
van de cel toeneemt.
len de primaire tumor? Het risico op
metastasen neemt toe met de leef-
tijd van de primaire tumoren, zodat
ten zeerste aangewezen zijn. Er be-
staat evenwel experimentele en kli-
nische evidentie dat kankercellen in
zeer vroege stadia de primaire tumor
kunnen verlaten, wat verklaart dat
vroegtijdig verwijderde tumoren toch
nog metastaseren in een bepaald per-
centage, dat bij borstkanker tot 25%
en bij prostaatkanker tot 10% oploopt.
werd aangenomen dat lymfeknoop-
metastasen en ook metastasen op
afstand bronnen zijn van nieuwe me-
tastasen; dit fenomeen werd omschre-
ven als de metastatische cascade (3).
Deze auteurs besluiten uit statistische
verwerking van klinische data dat, bij-
voorbeeld, adenocarcinomen van de
prostaat metastaseren van de pelvis
en de wervels naar de long en van
daaruit naar andere organen.
Recent verdedigden sommige auteurs
de stelling dat metastasen niet ont-
staan uit andere metastasen, maar
direct afkomstig zijn uit diverse klonen
(groepen cellen afkomstig van één en-
kele cel) die ontstaan in de primaire
tumor (4). Deze hypothese wordt ge-
steund door vergelijkend onderzoek
van de genetische signatuur (uitge-
breide verzameling van genen die al
dan niet tot expressie komen) van pri-
maire tumoren en de daarvan afkom-
stige metastasen. Tussen het ontstaan
van de kanker-initiërende cel en de
vorming van de oorspronkelijke tumor
verloopt gemiddeld 11 jaar, terwijl de
metastatische klonen 6 jaar later ver-
schijnen; daarna neemt vorming van
metastasen nog een drietal jaren in
beslag (5).
kanker leiden, betreffen activatie van
tumorpromotorgenen en onderdruk-
king van tumorsuppressorgenen; som-
mige van deze laatste, zoals BRCA1
(Breast Cancer 1), zijn betrokken bij
familiale tumoren. De door tumor-
promotorgenen gecodeerde eiwit-
ten vormen doelwitten voor nieuwe
vormen van behandeling, zoals EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor,
doelwit voor cetuximab en gefitinib)
en RANKL (Receptor Activator of Nu-
clear Factor Kappa-B Ligand, doelwit
voor denosumab).
nipuleerde cellijnen en muizen heb-
ben lijsten opgeleverd van genen die
specifiek betrokken zijn bij invasie en
metastase of bij de daarmee verbon-
den cellulaire activiteiten (1). Nieuwe
technieken maken het thans mogelijk
om een brede screening uit te voe-
ren van DNA (genoom), RNA (trans-
criptoom) en eiwit (proteoom) en op
deze wijze verschillen op te sporen
tussen individuele tumoren en hun
metastasen. Deze analyses vallen op
door het grote aantal verschillen, die
in complexe metastatische signaturen
vertaald worden. Bovendien zijn er be-
langrijke discrepanties tussen verschil-
lende studies. Ondanks de enorme
rijkdom aan moleculaire gegevens en
de diepgaande kennis van hun wer-
kingsmechanismen beschikken wij nog
niet over een signatuur die ons toelaat
metastatische van niet-metastatische
tumoren te onderscheiden (6).