De Specialist Nr 13-20 Page 22

De Specialist

13-20

11 december 2013

www.despecialist.eu

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pradaxa 150 mg harde capsules Pradaxa 110 mg harde capsules KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een harde capsule bevat 150 of 110 mg dabigatran etexilaat

(als mesilaat).

FARMACEUTISCHE VORM Harde capsule. Capsules met lichtblauwe, ondoorzichtige bovenste capsulehelft en roomkleurige, ondoorzichtige onderste capsulehelft, maat 0 of 1, gevuld met gelige pellets.

Op de bovenste capsulehelft staat het logo van Boehringer Ingelheim afgebeeld, op de onderste capsulehelft staat "R150 of R110".

THERAPEUTISCHE INDICATIES Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en

systemische embolie bij volwassen patiënten met non-valvulair atriumfi brilleren, met één of meer van de volgende risicofactoren: -CVA, TIA of systemische embolie in de anamnese -Linkerventrikel ejectiefractie < 40%

-Symptomatische hartfalen, New York Heart Association (NYHA) klasse 2 -75 jaar en ouder -65 jaar en ouder in combinatie met diabetes mellitus, coronair vaatlijden of hypertensie

DOSERING EN WIJZE VAN

TOEDIENING Dosering De aanbevolen dagelijkse dosis PRADAXA is 300 mg ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal per dag. De behandeling dient voor lange tijd te worden voortgezet. Voor de volgende twee

groepen is de aanbevolen dagelijkse dosis Pradaxa 220 mg, ingenomen als 1 capsule van 110 mg tweemaal daags: Patiënten van 80 jaar of ouder Patiënten die gelijktijdig verapamil krijgen Voor de volgende groepen

moet de dagelijkse dosis Pradaxa van 300 mg of 220 mg geselecteerd worden op basis van een individuele beoordeling van het risico op trombo-embolische voorvallen en bloedingen: Patiënten in de leeftijd van 75-

80 jaar Patiënten met een matige nierinsuffi ciëntie Patiënten met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale refl ux Andere patiënten met een verhoogd risico op bloedingen Zie hieronder In geval van onverdraagbaarheid

van dabigatran dient de patiënt verteld te worden onmiddellijk de behandelend arts te raadplegen, zodat de patiënt omgezet kan worden op andere geaccepteerde behandelmogelijkheden ter preventie van CVA en

systemische embolie bij atriumfi brilleren. Ouderen (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) Patiënten in de leeftijd van 75 tot 80 jaar dienen behandeld te worden met een dagelijkse dosis van 300 mg, ingenomen als één

capsule van 150 mg tweemaal per dag. Een dosis van 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag, kan per individu overwogen worden, ter beoordeling van de arts, als het trombo-embolisch risico

laag is en het bloedingsrisico hoog. Patiënten van 80 jaar en ouder dienen behandeld te worden met een dagelijkse dosis van 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag, in verband met een

verhoogde kans op bloedingen bij deze populatie. Omdat nierinsuffi ciëntie vaak kan voorkomen bij oudere patiënten (>75 jaar) dient voor de start van de behandeling met Pradaxa de nierfunctie bepaald te worden door

berekening van de creatinineklaring, om patiënten met een ernstige nierinsuffi ciëntie (CrCl <30 ml/min) uit te kunnen sluiten voor behandeling. Tijdens de behandeling met Pradaxa dient de nierfunctie tenminste één

maal per jaar te worden bepaald, of vaker indien nodig in klinische situaties waarbij verwacht wordt dat de nierfunctie zal afnemen of verslechteren (bv hypovolemie, dehydratie of bij het gebruik van bepaalde

comedicatie, enz.) (zie rubriek "Contra-indicaties"). Patiënten met risico op bloedingen (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico dienen onder nauwgezet medisch toezicht te

staan (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie). Het is aan de arts om tot een dosisaanpassing te besluiten, na een beoordeling van de mogelijke voor- en nadelen voor de individuele patiënt. Een

stollingstest kan bijdragen aan het identifi ceren van patiënten met een verhoogd bloedingsrisico veroorzaakt door overmatige blootstelling aan dabigatran. Als een overmatige blootstelling aan dabigatran is vastgesteld

bij patiënten met een hoog risico op bloedingen, wordt een dosis van 220 mg aanbevolen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag. Indien klinisch relevante bloedingen optreden, dient de behandeling

onderbroken te worden. Bij patiënten met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale refl ux kan een dosis van 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag, overwogen worden i.v.m. het verhoogde

risico op majeure gastro-intestinale bloedingen. Bepaling van de nierfunctie (preventie van CVA bij atriumfi brilleren): Bij alle patiënten: De nierfunctie dient te worden bepaald door de creatinineklaring (CrCL) voor aanvang

van de behandeling met Pradaxa te berekenen, om patiënten met ernstige nierinsuffi ciëntie (d.w.z. CrCL < 30 ml/min) uit te kunnen sluiten van behandeling (zie rubriek "Contra-indicaties"). Pradaxa is gecontra-indiceerd

bij patiënten met ernstige nierinsuffi ciëntie. De nierfunctie dient ook te worden bepaald wanneer er een afname van de nierfunctie wordt verwacht tijdens de behandeling (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie en in

het geval van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen). Aanvullende vereisten bij patiënten met milde tot matige nierinsuffi ciëntie en bij patiënten ouder dan 75 jaar: Tijdens de behandeling met Pradaxa dient

de nierfunctie ten minste eenmaal per jaar bepaald te worden en vaker indien nodig in klinische situaties waarbij verwacht wordt dat de nierfunctie kan afnemen of verslechteren (bijvoorbeeld bij hypovolemie, dehydratie

en in het geval van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen). Tijdens de klinische ontwikkeling van Pradaxa werd de Cockgroft-Gaultmethode gebruikt om de nierfunctie (CrCL in ml/min) te berekenen. De

formule is als volgt: Voor creatinine in

µmol/l: 1,23 x (140 leeftijd [in jaren]) x gewicht [in kg] (x 0,85 indien vrouw) serumcreatinine [µmol/l] Voor creatinine in mg/dl: (140 leeftijd [in jaren]) x gewicht [in kg] (x 0,85

indien vrouw) 72 x serumcreatinine [mg/dl] Voor aanvang van en tijdens behandeling met Pradaxa wordt deze methode aanbevolen voor het beoordelen van de CrCL van patiënten. Speciale populaties Verminderde

nierfunctie (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) Het behandelen met Pradaxa van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd (zie rubriek "Contra-indicaties"). Er is geen

dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht verminderde (CrCL 50 - 80 ml/min) nierfunctie. Voor patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCL 30-50 ml/min) is de aanbevolen dosis Pradaxa ook 300 mg

ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal per dag. Voor patiënten met een hoog bloedingsrisico dient echter een verlaging van de dosis naar 220 mg Pradaxa ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal

per dag te worden overwogen. Nauwgezet medisch toezicht wordt aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Gelijktijdig gebruik van Pradaxa met lichte tot matig sterke P-glycoproteïneremmers, zoals

amiodaron, kinidine of verapamil (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) Een dosisaanpassing voor gelijktijdig gebruik van amiodaron en kinidine is niet nodig. Bij patiënten die gelijktijdig dabigatran etexilaat en verapamil

gebruiken, dient de dosis verlaagd te worden tot 220 mg Pradaxa, ingenomen als tweemaal per dag één capsule van 110 mg. In deze situatie dienen Pradaxa en verapamil op hetzelfde tijdstip ingenomen te worden.

Gewicht (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) De beschikbare klinische en kinetische gegevens geven geen aanleiding tot aanpassing van de dosering, maar nauwgezet medisch toezicht wordt aangeraden bij patiënten

met een lichaamsgewicht < 50 kg. Geslacht (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) De beschikbare klinische en kinetische gegevens geven geen aanleiding tot aanpassing van de dosering. Verminderde leverfunctie

(preventie van CVA bij atriumfi brilleren) Patiënten met verhoogde leverenzymen > 2 maal de bovengrens van normaal (upper limit of normal (ULN)), waren uitgesloten van klinisch onderzoek, waarbij de preventie van CVA

en systemische embolie bij atriumfi brilleren werd onderzocht. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het gebruik van Pradaxa bij deze populatie niet aanbevolen. Een

verminderde leverfunctie of een leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek Contra-indicaties). Omzetting van de behandeling (preventie van CVA bij

atriumfi brilleren) Omzetten van Pradaxa op parenterale anticoagulantia Het wordt aanbevolen 12 uur te wachten na de laatste dosis voordat wordt overgestapt van dabigatran etexilaat op een parenteraal anticoagulans.

Omzetten van parenterale anticoagulantia op Pradaxa Dabigatran etexilaat dient gegeven te worden 0 tot 2 uur voordat de eerstvolgende dosis van de andere behandeling gepland was, of op het moment van staken in

geval van continue behandeling (bv. intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH)). Omzetten van Pradaxa-behandeling op vitamine K-antagonisten (VKA) Pas het moment waarop met de VKA wordt begonnen als volgt

aan op basis van CrCL: CrCL 50 ml/min, begin 3 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA CrCL 30-< 50 ml/min, begin 2 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat met VKA Omdat Pradaxa kan

bijdragen aan een verhoogde INR-waarde, dienen INR-testen niet eerder dan 2 dagen na het stoppen van de behandeling met Pradaxa te worden uitgevoerd. Omzetten van Vitamine K-antagonisten (VKA) op Pradaxa De

behandeling met VKA dient gestopt te worden. Zodra de Internationale geNormaliseerde Ratio (INR) < 2,0 is kan dabigatran etexilaat gegeven worden. Cardioversie (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) Patiënten kunnen

dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt. Pediatrische patiënten (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) Er is geen relevante toepassing van Pradaxa bij pediatrische patiënten voor de indicatie

preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfi brilleren. Gemiste dosis (preventie van CVA bij atriumfi brilleren) Een vergeten dosis dabigatran etexilaat kan nog genomen worden tot 6

uur voor de volgende geplande dosis. Vanaf 6 uur voor de volgende geplande dosis dient de gemiste dosis overgeslagen te worden. Er dient geen dubbele dosis genomen te worden om een vergeten dosis in te halen.

Wijze van toediening(preventie van CVA bij atriumfi brilleren) PRADAXA capsules moeten in hun geheel worden ingenomen met water, met of zonder voedsel. Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsule niet te

openen omdat dit het risico op bloedingen kan verhogen.

CONTRA-INDICATIES -Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 ("Lijst van hulpstoffen") van de SPK vermelde

hulpstoffen -Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min) (zie rubriek "Dosering en wijze van toediening") -Actieve, klinisch signifi cante bloedingen -Laesie of aandoening die als een signifi cante

risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd. Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent

letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of

ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen -Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals bv. ongefractioneerde heparine (UFH), laag moleculair gewicht heparines (enoxaparine, dalteparine enz.),

heparine derivaten (fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve tijdens de omzetting van de behandeling naar of van Pradaxa (zie rubriek "Dosering en wijze van toediening")

of wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk te houden -Verminderde werking van de lever of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de

overleving -Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol, tacrolimus en dronedarone -Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is.

BIJWERKINGEN

Samenvatting van het veiligheidsprofi el In de kernstudie, waarbij onderzoek werd verricht naar de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfi brilleren, werden in totaal 12.042 patiënten met

dabigatran etexilaat behandeld. Van deze patiënten werden er 6.059 behandeld met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag en 5.983 met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag. In totaal ondervond

ongeveer 22% van de patiënten met atriumfi brilleren behandeld voor de preventie van CVA en systemische embolie (lange-termijnbehandeling gedurende maximaal 3 jaar) bijwerkingen. De meest gemelde bijwerkingen

zijn bloedingen. Deze kwamen in totaal voor bij ongeveer 16,5% van de patiënten met atriumfi brilleren, die behandeld werden voor de preventie van CVA en systemische embolie. Er kunnen majeure of ernstige bloedingen

optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met lage frequentie zijn gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit, levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke

afl oop hebben. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm In volgende tabel worden bijwerkingen, die zijn vastgesteld bij onderzoek naar de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfi brilleren,

geclassifi ceerd naar systeemorgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling weergegeven: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms ( 1/1.000, <1/100); zelden ( 1/10.000,

<1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). SOC / Voorkeursterm. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Vaak Verlaagd hemoglobine Soms

Trombocytopenie Soms Verlaagde hematocriet Zelden Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid voor het geneesmiddel Soms Uitslag Soms Pruritus Soms Anafylactische reactie Zelden Angio-oedeem Zelden

Urticaria Zelden Bronchospasme Niet bekend Zenuwstelselaandoeningen Intracraniële bloeding Soms Bloedvataandoeningen Hematomen Soms Bloedingen Soms Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen Epistaxis Vaak Hemoptoë Soms Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-intestinale bloeding Vaak Buikpijn Vaak Diarree Vaak Dyspepsie Vaak Misselijkheid Vaak Rectale bloeding Soms

Hemorroïdale bloeding Soms Gastro-intestinale zweer Soms Gastro-oesofagitis Soms Gastro-oesofageale refl uxziekte Soms Braken Soms Dysfagie Soms Lever- en galaandoeningen Abnormale leverfunctie / abnormale

leverfunctietest Soms Toegenomen alanine-aminotransferase Soms Toegenomen aspartaat-aminotransferase Soms Verhoogde leverenzymen Zelden Hyperbilirubinemie Zelden Huid- en onderhuidaandoeningen

Huidbloeding Vaak Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hemartrose Zelden Nier- en urinewegaandoeningen Urogenitale bloeding, met inbegrip van hematurie Vaak Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen Bloeding op de plaats van de injectie Zelden Bloeding op de plaats van de katheter Zelden Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Traumatische bloeding Zelden Bloeding op de

plaats van de incisie Zelden Bloedingen Ondertsaande tabel toont voorvallen van bloeding opgedeeld in majeure en andere bloedingen in de kernstudie naar de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten

met atriumfi brilleren. Dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal per dag Dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal per dag Warfarine Gerandomiseerde patiënten 6.015 6.076 6.022 Majeure bloeding 342 (2,87%) 399 (3,32%)

421 (3,57%) Intracraniële bloeding 27 (0,23%) 38 (0,32%) 90 (0,76%) Gastro-intestinale bloeding 134 (1,14%) 186 (1,57%) 125 (1,07%) Fatale bloeding 23 (0,19%) 28 (0,23%) 39 (0,33%) Mineure bloeding 1.566

(13,16%) 1.787 (14,85%) 1.931 (16,37%) Alle bloedingen 1.754 (14,74%) 1.993 (16,56%) 2.166 (18,37%) Bloedingen werden gedefi nieerd als majeur wanneer zij voldeden aan één of meer van de volgende criteria:

-Bloeding gerelateerd aan een afname in hemoglobine van ten minste 20 g/l of leidend tot een transfusie van ten minste 2 eenheden bloed of packed cells. -Symptomatische bloeding in een kritische zone of orgaan:

intra-oculaire, intracraniële, intraspinale of intramusculaire bloeding met compartimentsyndroom, retroperitoneale bloeding, bloeding in de gewrichten of pericardiale bloeding. Majeure bloedingen werden geclassifi ceerd

als levensbedreigend indien zij voldeden aan één of meer van de volgende criteria: Fatale bloeding; Symptomatische intracraniële bloeding; Afname in hemoglobine van ten minste 50 g/l; Transfusie van ten minste 4

eenheden bloed of packed cells; Een bloeding gepaard gaand met hypotensie die het gebruik van intraveneuze inotrope geneesmiddelen vereist; Een bloeding die chirurgisch ingrijpen noodzakelijk maakte. Gerandomiseerde

patiënten die behandeld werden met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag of 150 mg tweemaal per dag, liepen een signifi cant lager risico op levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen in

vergelijking met patiënten die behandeld werden met warfarine [p <0,05]. Beide doseringen dabigatran etexilaat gaven ook een statistisch signifi cant lagere totale incidentie van bloedingen. Gerandomiseerde patiënten

die behandeld werden met 110 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag, liepen een signifi cant lager risico op majeure bloedingen vergeleken met patiënten die behandeld werden met warfarine (hazard ratio 0,80 [p

= 0,0026]). Gerandomiseerde patiënten die behandeld werden met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal per dag, liepen een signifi cant hoger risico op majeure gastro-intestinale bloedingen vergeleken met patiënten

die behandeld werden met warfarine (hazard ratio 1,47 [p = 0,0008]). Dit effect werd voornamelijk waargenomen bij patiënten 75 jaar. Het klinische voordeel van dabigatran in vergelijking met warfarine ten aanzien

van de preventie van CVA en systemische embolie en de afname van het risico op intracraniële bloedingen wordt behouden over verschillende subgroepen, bv. nierfunctiestoornis, leeftijd, gelijktijdig gebruik van andere

geneesmiddelen, zoals antistollingsmiddelen of P-glycoproteïneremmers. Hoewel bepaalde subgroepen van patiënten een verhoogd risico hebben op majeure bloedingen wanneer ze behandeld worden met een

antistollingsmiddel, is het overmatige risico op bloedingen bij dabigatran te wijten aan gastro-intestinale bloedingen, die meestal zijn waargenomen in de eerste 3-6 maanden na aanvang van de behandeling met

dabigatran etexilaat. Myocardinfarct Bij het RE-LY-onderzoek, steeg, in vergelijking met warfarine, de jaarlijkse incidentie van een myocardinfarct voor dabigatran etexilaat van 0,64% (warfarine) naar 0,82% (dabigatran

etexilaat 110 mg tweemaal per dag) / 0,81% (dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal per dag).

AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Duitsland NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/08/442/005 PRADAXA 110 mg

10x1 capsule EU/1/08/442/007 PRADAXA 110 mg 60x1 capsule EU/1/08/442/014 PRADAXA 110 mg 3 x (60x1) capsule EU/1/08/442/011 PRADAXA 150 mg 60x1 capsule EU/1/08/442/012 PRADAXA 150 mg 3 x (60x1)

capsule

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 07/2013 LOKALE VERTEGENWOORDIGER Boehringer Ingelheim Arianelaan 16 1200 Brussel Verantwoordelijke uitgever: E. Daacke, Arianelaan 16, 1200 Brussel

Op de bovenste capsulehelft staat het logo van Boehringer Ingelheim afgebeeld, op de onderste capsulehelft staat "R150 of R110".

Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en

-Symptomatische hartfalen, New York Heart Association (NYHA) klasse 2 -75 jaar en ouder -65 jaar en ouder in combinatie met diabetes mellitus, coronair vaatlijden of hypertensie

Harde capsule. Capsules met lichtblauwe, ondoorzichtige bovenste capsulehelft en roomkleurige, ondoorzichtige onderste capsulehelft, maat 0 of 1, gevuld met gelige pellets.

THERAPEUTISCHE INDICATIES Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en

BI-Pradaxa PUB 250x317 (SH 6226) NL.indd 2

19/11/13 15:13