sion (10,7 mois contre 7,3 mois, n'attei-
gnant pas les valeurs préspécifiées). Aucun
sous-groupe n'a pu être identifié comme
susceptible d'en bénéficier. Enfin, le bévaci-
zumab n'a pas permis d'améliorer la qualité
de vie ni la fonction cognitive.
Discutés par Howard Fine (New York), ces
résultats semblables à ceux de l'essai AVA-
glio qui avait été considéré comme positif
(PFS médiane 10,5 mois contre 6,2 mois,
HR = 0,64, p = 0,0001) avec une survie
globale du même ordre (7) sont proba-
blement liés au fait que le bévacizumab
atteint essentiellement les réservoirs
en VEGF dans la partie centrale de la
tumeur, là où la barrière hémato-ménin-
gée est rompue, et pas les autres parties
de la tumeur. Ceci pourrait expliquer les
échecs des autres traitements anti-angio-
géniques testés dans cette indication. «De
plus, il semblerait que la progression tumo-
rale sous bévacizumab soit largement indé-
pendante de l'angiogenèse», conclut-il.
de 10 ans de traitement par
tamoxifène plutôt que 5 ans
rable, les cancers du sein exprimant les
récepteurs hormonaux sont susceptibles
de rechuter tardivement, parfois même
plus de 10 ans après le traitement (8). Le
bénéfice du tamoxifène adjuvant persiste
cependant à très long terme, jusque 15
ans après l'arrêt de ce traitement, comme
l'ont montré les méta-analyses du groupe
d'Oxford (effet "carry over") (9). La ques-
tion de l'intérêt d'une prolongation du
tamoxifene adjuvant au-delà de 5 ans a
déjà été posée par 3 essais, dont les 2 der-
niers ont été considérés comme négatifs,
la prolongation du traitement semblant
être délétère (10,11). Depuis, la présenta-
tion à San Antonio en décembre 2012 et
la publication début 2013 dans le Lancet
des résultats de l'étude ATLAS (12) ont
montré une prolongation de la survie glo-
bale avec 10 ans de tamoxifène.
L'essai aTTom, mené par Richard Gray va
dans le même sens (13). Etudiant 6.953
patientes recevant ou non une prolonga-
tion jusqu'à 10 ans d'un traitement adju-
vant par tamoxifène déjà reçu pendant 5
ans, il a pu montrer que si les résultats pré-
sentés initialement en 2008 étaient néga-
tifs, ce n'est plus le cas 5 ans après. Avec un
recul plus long, il a observé une réduction
significative du taux de récidive à 15 ans,
ce taux passant de 32 à 28% (580 contre
672, HR = 0,85, p = 0,003) tandis que le
taux de décès liés au cancer du sein passe
de 24 à 21% (404 contre 452, HR = 0,88,
p = 0,06), la différence devenant signifi-
cative si on se place au-delà de 10 ans de
suivi. L'effet, invisible au cours des années
5-9, atteint 24% après 10 ans.
Quant à la survie globale toutes causes
confondues, elle suit la même courbe avec
un avantage significatif de 17% après 10
ans. Il faut à ce titre rappeler une augmen-
tation significative des taux d'incidence
talité, qui passent respectivement de 1,3
à 2,9% (p < 0,0001) et de 0,6 à 1,3% (p =
0,02). La mortalité sans récidive du cancer
du sein n'est en revanche pas augmentée.
En cumulant les résultats d'aTTom à ceux
d'ATLAS, soit 17.477 patientes, la mortali-
té par cancer du sein est significativement
réduite de 15% (p = 0,001).
Ces avantages doivent être mis en balance
avec les effets indésirables induits par celle-
ci: troubles vasomoteurs, altération de la
qualité de vie, troubles de l'humeur et de la
sexualité, problèmes musculosquelettiques.
monothérapie à 5 ans est déjà de moins de
70% dans les meilleurs cas (14), on peut se
poser la question de savoir où elle se situe
à 10 ans? Ann Partrige (Dana Farber, Bos-
ton), qui discutait les résultats d'aTTom, a
proposé un schéma décisionnel qui propose
aux femmes ménopausées traitées par ta-
moxifène la prolongation à 10 ans. Dans la
mesure où la plupart sont sous inhibiteur de
l'aromatase, Partridge propose, après 5 ans
d'IA, de donner 5 ans de tamoxifène. Chez
les patientes ayant débuté le tamoxifène
avant la ménopause ou en périménopause,
IA jusqu'à 10 ans selon le schéma de l'étude
MA.17, qui a montré un bénéfice en survie au
moins en cas d'atteinte ganglionnaire initiale
(15, 16). En ce qui concerne les patientes non
ménopausées, la poursuite du tamoxifène
jusqu'à 10 ans peut être envisagée, mais les
problèmes de maternité ou d'altération de la
qualité de vie peuvent être plus importants
chez ces femmes plus jeunes.
inhalation, poudre pour inhalation.
contient 400 microgrammes/inhalation de budésonide et 12 microgrammes/inhalation de fumarate de formotérol dihydraté. Excipient: 491
microgrammes de lactose monohydraté par dose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique `Liste des excipients' du RCP.
SYMBICORT est indiqué pour le traitement régulier de l'asthme lorsque l'usage d'une combinaison (un corticostéroïde inhalé et un agoniste ß
des agonistes ß
composants de SYMBICORT est déterminée sur base individuelle et doit être adaptée à la sévérité de la maladie. Il faudra en tenir compte non
seulement lorsque l'on commence un traitement avec une combinaison, mais également lorsque la dose d'entretien est adaptée. Si un patient
individuel devait avoir besoin d'une combinaison de doses différentes de celles qui sont disponibles dans l'inhalateur contenant la combinaison, il
faudrait prescrire les doses requises d'agonistes ß
Adolescents (12-17 ans): 1 inhalation deux fois par jour. L'état des patients doit être régulièrement réévalué par le médecin, afi n que la posologie de
SYMBICORT reste optimale. La dose doit être ajustée à la plus petite dose possible qui permette un contrôle effi cace des symptômes. Lorsque le
contrôle à long terme des symptômes est maintenu à la dose minimale recommandée, l'étape suivante peut inclure un test avec uniquement un
corticostéroïde inhalé. Dans la pratique de tous les jours, lorsque l'on obtient le contrôle des symptômes avec une administration biquotidienne, une
adaptation à la plus petite dose effi cace pourrait inclure un passage à une seule administration par jour de SYMBICORT, lorsque selon l'avis du
prescripteur un bronchodilatateur à longue durée d'action est nécessaire pour maintenir le contrôle. L'augmentation de l'utilisation séparée d'un
bronchodilatateur à action rapide indique une aggravation de l'état sous-jacent et nécessite une réévaluation du traitement de l'asthme. Enfants (6 ans
et plus): une dose plus faible est disponible pour les enfants de 6 à 11 ans. Enfants de moins de 6 ans: étant donné que les données disponibles
sont limitées, SYMBICORT n'est pas recommandé pour les enfants de moins de 6 ans. SYMBICORT forte doit être utilisé uniquement en tant que
traitement d'entretien. Des dosages plus faibles sont disponibles pour le traitement d'entretien et des symptômes par SYMBICORT.
hépatique ou rénale est perturbée. Comme le budésonide et le formotérol s'éliminent principalement par métabolisation au niveau du foie, on peut
s'attendre à une exposition plus importante chez les patients atteints d'une cirrhose sévère du foie. Instructions pour un usage correct du SYMBICORT
Turbohaler : L'inhalateur est actionné par le fl ux inspiratoire ce qui signifi e que, lorsque le patient inhale à travers l'embout buccal, la substance suivra
la direction de l'air inspiré dans les voies respiratoires.
d'assurer une délivrance optimale de la dose au niveau des poumons ne jamais expirer dans l'embout buccal replacer le couvercle de l'inhalateur
SYMBICORT Turbohaler après utilisation se rincer la bouche avec de l'eau après avoir inhalé la dose d'entretien afi n de minimiser le risque de
développer du muguet dans l'oropharynx. Il est possible que le patient ne perçoive ni ne sente le goût du médicament lorsqu'il utilise l'inhalateur
SYMBICORT Turbohaler, cela s'explique par la faible quantité de substance inhalée.
le traitement. Si les patients jugent que le traitement est ineffi cace ou s'ils dépassent la dose maximum recommandée de SYMBICORT, ils doivent
faire l'objet d'un examen médical (voir rubrique `Posologie et mode d'administration'). L'augmentation de l'utilisation séparée d'un bronchodilatateur
de secours indique une aggravation de l'état sous-jacent et nécessite une réévaluation du traitement de l'asthme. Une détérioration soudaine et
progressive du contrôle de l'asthme ou de la BPCO peut menacer la vie du patient. Le patient doit dès lors être soumis sans tarder à un examen
médical. Il faut alors envisager de renforcer le traitement par corticostéroïdes, p. ex. un traitement par corticostéroïdes oraux, ou une antibiothérapie
en cas d'infection. Il faut conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur médicament de crise. On rappellera aux patients d'utiliser leur dose
d'entretien de SYMBICORT comme prescrit, même en l'absence de symptômes. Dès que les symptômes d'asthme sont contrôlés, on peut envisager
de diminuer progressivement la dose de SYMBICORT. Il est important de réévaluer régulièrement les patients chez qui le traitement est arrêté
progressivement. On doit utiliser la plus faible dose qui soit effi cace de SYMBICORT (voir rubrique `Posologie et mode d'administration'). Les patients
ne peuvent pas commencer un traitement avec SYMBICORT lors d'une exacerbation ni en cas d'aggravation signifi cative ou de détérioration aiguë de
l'asthme. Des effets indésirables sévères liés à l'asthme et des exacerbations peuvent se produire pendant un traitement par SYMBICORT. On doit
demander aux patients de continuer leur traitement, mais ils doivent être resoumis à un examen médical aussi longtemps que les symptômes
d'asthme ne sont pas sous contrôle ou s'ils s'aggravent après le début du traitement avec SYMBICORT. Comme pour d'autres thérapies par inhalation,
un bronchospasme paradoxal peut apparaître, associé immédiatement après l'inhalation à un "wheezing" accru (respiration diffi cile avec bruit siffl ant)
et un essouffl ement. Si le patient souffre de bronchospasme paradoxal, SYMBICORT doit être arrêté immédiatement, et le patient doit être réévalué
et si nécessaire, un traitement alternatif doit être instauré. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit
être traité immédiatement (voir rubrique `Effets indésirables'). Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticostéroïdes inhalés,
principalement lorsque des doses élevées sont prescrites pendant de longues périodes. Ces effets apparaîtront probablement beaucoup moins
souvent lors d'un traitement par inhalation que lors d'une corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles sont: syndrome de Cushing,
caractéristiques cushingoïdes, suppression de la fonction des glandes surrénales, ralentissement de la croissance chez les enfants et les adolescents,
diminution de la densité minérale des os, cataracte et glaucome, et plus rarement, un ensemble d'effets psychologiques ou comportementaux incluant
une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, de l'anxiété, de la dépression ou de l'agressivité (particulièrement chez les enfants) (voir
rubrique `Effets indésirables'). Il est conseillé de contrôler régulièrement la taille des enfants traités à long terme par des corticostéroïdes à inhaler. En
cas de retard de croissance, le traitement sera revu dans le but de réduire la dose du corticostéroïde à inhaler à la dose la plus basse qui assure si
possible un contrôle effectif des symptômes d'asthme. Il faudra soigneusement mettre en balance les avantages de la corticothérapie et les risques
possibles d'un ralentissement de la croissance. Il faudra également envisager d'adresser le patient à un spécialiste en pneumologie pédiatrique. Des
données limitées provenant d'études à long terme semblent indiquer que la plupart des enfants et des adolescents traités par du budésonide à inhaler
atteignent fi nalement leur taille cible à l'âge adulte. Toutefois, on a observé un petit retard de croissance initial mais temporaire (environ 1 cm). Celui-
ci survient en général pendant la première année de traitement. Il faut tenir compte d'effets possibles sur la densité osseuse, notamment chez les
patients qui prennent des doses élevées pendant des périodes prolongées et qui présentent des facteurs de risque coexistants d'ostéoporose. Les
études à long terme du budésonide à inhaler chez l'enfant recevant en moyenne des doses de 400 microgrammes/jour (dose mesurée) ou chez
l'adulte recevant en moyenne des doses de 800 microgrammes/jour (dose mesurée) n'ont montré aucun effet signifi catif sur la densité minérale
surrénale, due à une thérapie systémique antérieure par stéroïdes, il faut envisager avec prudence le passage à un traitement par SYMBICORT. Les
bénéfi ces du traitement par budésonide inhalé réduisent normalement la nécessité de recourir aux corticoïdes oraux, mais le risque de diminution de
la réserve surrénalienne peut persister pendant une durée considérable chez les patients auparavant traités par corticoïdes oraux. Le retour à la
normale de la fonction surrénalienne pouvant intervenir longtemps après l'arrêt de la corticothérapie orale, le risque de diminution de la réserve
surrénalienne peut persister pendant une durée importante chez les patients corticodépendants passés des corticoïdes oraux au budésonide inhalé.
Dans ce contexte, la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien doit faire l'objet d'une surveillance régulière. Le traitement prolongé par
corticoïdes inhalés à fortes doses, notamment à des doses supérieures aux doses recommandées, peut également entraîner une inhibition
surrénalienne cliniquement signifi cative. Par conséquent, une corticothérapie systémique adjuvante de précaution doit être envisagée lors des
périodes de stress telles que des infections sévères ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue. La diminution rapide de la dose de corticoïdes
peut entraîner une insuffi sance surrénale aiguë. Celle-ci peut se manifester au travers de signes et symptômes plutôt vagues, qui peuvent notamment
inclure anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées, vomissements, altération de la conscience, crises convulsives,
hypotension et hypoglycémie. La corticothérapie systémique adjuvante ou le traitement par budésonide inhalé ne doivent pas être interrompus
brutalement. Lors du passage d'un traitement par voie orale à SYMBICORT, une diminution de l'action systémique du corticoïde est habituellement
ressentie, ce qui peut se traduire par l'apparition de symptômes allergiques ou arthritiques tels qu'une rhinite, un eczéma et des douleurs musculaires
et articulaires. Un traitement spécifi que de ces troubles doit être instauré. Une insuffi sance de l'effet glucocorticoïde global doit être soupçonnée dans
les rares cas où des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements sont observés. Il est alors parfois nécessaire d'augmenter
temporairement la dose de glucocorticoïdes oraux. Les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau après chaque inhalation de la dose
d'entretien, afi n de limiter au maximum le risque d'infection par candida au niveau de l'oropharynx. Il faut éviter l'usage concomitant de l'itraconazole,
du ritonavir ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique `Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions' du
RCP). Si l'on ne peut l'éviter, il faut allonger au maximum l'intervalle entre l'administration des médicaments susceptibles d'interagir. SYMBICORT doit
être administré avec précaution aux patients atteints de thyréotoxicose, de phéochromocytome, de diabète sucré, d'hypokaliémie non traitée, de
cardiomyopathie obstructive hypertrophique, de sténose aortique idiopathique subvalvulaire, d'hypertension sévère, d'anévrisme ou de tout autre
trouble cardiovasculaire sévère, tel qu'une maladie cardiaque ischémique, de la tachyarythmie ou une insuffi sance cardiaque sévère. La prudence
s'impose lorsque l'on traite des patients présentant une prolongation de l'intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire une prolongation de
l'intervalle QTc. La dose et les besoins en corticostéroïdes inhalés doivent être réévalués chez les patients souffrant d'une tuberculose pulmonaire
active ou latente, d'une infection virale ou d'une infection fongique des voies aériennes. De fortes doses d'agonistes
les effets hypokaliémiques potentiels exercés par l'agoniste ß
les autres circonstances pouvant augmenter le risque d'hypokaliémie. Dans ces cas, il est conseillé de suivre les taux sériques de potassium. Comme
pour tous les agonistes ß
au lactose. L'excipient, le lactose, contient de faibles quantités de protéines lactiques, ce qui peut provoquer des réactions allergiques.
que ceux qui ont été rapportés pour chacun de ces composants. On n'a pas rapporté d'augmentation de ces effets indésirables suite à l'administration
simultanée de ces deux composants. Les effets indésirables les plus fréquents liés au médicament sont les effets indésirables pharmacologiquement
prévisibles d'un agoniste ß
pneumonie ont été observées à des fréquences respectives de 10% et de 6%, comparativement à 4% et 3% pour le groupe placebo
(respectivement p<0,001 et p<0,01). Les effets indésirables associés au budésonide ou au formotérol sont repris ci-dessous, classés par classe
d'organes et selon leur fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit: très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à
système immunitaire Rare Réactions d'hypersensibilité immédiate et retardée, par exemple exanthème, urticaire, prurit, dermatite, angioedème et
réaction anaphylactique Affections endocriniennes Très rare Syndrome de Cushing, suppression surrénale, retard de croissance, diminution de la
densité minérale osseuse Troubles du métabolisme et de la nutrition Rare Hypokaliémie Très rare Hyperglycémie Affections psychiatriques Peu
fréquent Agressivité, hyperactivité psychomotrice, anxiété, troubles du sommeil Très rare Dépression, changements du comportement (principalement
chez les enfants) Affections du système nerveux Fréquent Maux de tête, tremblements Peu fréquent Vertiges Très rare Troubles gustatifs Affections
oculaires Très rare Cataracte et glaucomes Affections cardiaques Fréquent Palpitations Peu fréquent Tachycardie Rare Arythmies cardiaques, comme
une fi brillation auriculaire, une tachycardie supraventriculaire, des extrasystoles Très rare Angine de poitrine, allongement de l'intervalle QTc Affections
vasculaires Très rare Tension instable Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Légère irritation de la gorge, toux, voix rauque
Rare Bronchospasme Affections gastro-intestinales Peu fréquent Nausées Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent Ecchymoses
Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent Crampes musculaires L'infection par candida au niveau de l'oropharynx est due à la
déposition du médicament. Conseiller au patient de se rincer la bouche avec de l'eau après chaque dose minimisera le risque. Les candidoses
oropharyngées répondent généralement au traitement antifongique topique sans qu'il ne soit nécessaire d'interrompre la corticothérapie inhalée.
Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut se produire très rarement, affectant moins d'une personne sur
10 000, avec une augmentation immédiate du "wheezing" (respiration diffi cile avec bruit siffl ant) et de l'essouffl ement après l'inhalation. Le
bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement. SYMBICORT doit être arrêté
immédiatement, le patient doit être réévalué et si nécessaire, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubrique `Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi'). Des effets systémiques des corticostéroïdes inhalés peuvent se produire, principalement lorsque des doses élevées sont
prescrites pendant de longues périodes. Ces effets apparaîtront probablement beaucoup moins souvent lors d'un traitement par inhalation que lors
d'une corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles sont: syndrome de Cushing, caractéristiques cushingoïdes, suppression de la fonction
des glandes surrénales, ralentissement de la croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale des os, cataracte et
glaucome. Une augmentation de la sensibilité aux infections et un trouble de la capacité à s'adapter au stress peuvent aussi se produire. Les effets
sont probablement dépendants de la dose, du temps d'exposition, de l'exposition concomitante et antérieure et de la sensibilité individuelle. Un
traitement par agonistes ß2-adrénergiques peut se traduire par une augmentation des taux d'insuline, des acides gras libres, du glycérol, et des corps
cétoniques dans le sang.
prescription médicale
4,
cr
./i
on
320/9 mg (60 dos.)