l'identification des altérations génétiques qui mènent à
la carcinogenèse et le développement de produits qui
peuvent effectivement inhiber les voies d'activation du
cancer. Ce principe a permis l'autorisation de plusieurs
agents anticancéreux dans des indications spécifiques
(vémurafénib pour les mélanomes avec mutation BRAF
V600E, crizotinib pour les NSCLC avec réarrangement
EML4/AKT, vandetanib pour les cancers thyroïdiens
médullaires avec surexpression du EFR ou du VEGF...).
«Mais ces mutations qui peuvent se manifester dans des
phénotypes bien définis, apparaissent souvent aussi dans
des phénotypes inattendus, voire pour des tumeurs au sein
desquelles elles n'étaient pas répertoriées. Ce qui a justifié la
réalisation d'un profilage génétique à large échelle», signale
Apostolia Tsimberidou. «Le bénéfice de ce profilage a été
clairement démontré au MD Anderson Cancer Center sur
base de 1.144 patients dont 40,2% avaient au moins une
altération. Traiter ces patients avec un agent anticancéreux
conforme au profil a permis un taux élevé de réponse (27%
2,2 mois, p < 0,0001) et une survie plus longue (13,4 vs
9,0 mois, p < 0,0001) (1)». Aujourd'hui, ce sont 2.282
échantillons tissulaires qui ont pu être analysés dans ce
programme, avec 52,2% des tumeurs présentant au moins
une aberration. «Les résultats obtenus sur cet échantillon
plus large confirment largement ce qui a été démontré sur la
première analyse», poursuit-elle (Figure 1) (2).
tumorale et de la variation du profil dans le temps (3), «un
défi qu'il faut intégrer dans le contexte actuel où les biopsies
de métastases sont loin d'être d'application quotidienne,
où ces biopsies ont un coût et sont parfois difficiles à
réaliser pour obtenir la quantité de tissu nécessaire.» Mais
le jeu en vaut la chandelle car cela devrait permettre,
outre la détermination du meilleur traitement possible,
la définition de combinaisons thérapeutiques et le
moment optimal pour les introduire et les associer à
la chimiothérapie. C'est dans cette optique que le MD
Anderson Cancer Center vient de mettre sur pied l'essai
IMPACT II.
dont le profil moléculaire a été établi par Caris Life
Sciences que Daniel Von Hoff (Scottsdale) s'est appuyé
pour fournir quelques éléments de réflexion (4).
Pratiquement, ce sont les cancers les plus fréquents (les
10 plus fréquents dans chaque sexe) ainsi que 10 cancers
rares (avec cependant au minimum 100 cas représentés
par type de cancer) qui ont été répertoriés pour diverses
altérations: amplification HER2 dans le sein, mutations
dans le NSCLC, etc. Cette recherche a également permis
d'identifier des cibles nouvelles et/ou inattendues
comme l'amplification HER2 dans 6,7% des NSCLC ou
encore une mutation KRAS dans 1,6% des cancers de la
prostate. Dans le même temps, cette méthode a permis
d'identifier des cibles intéressantes dans certains cancers
rares: altération ALK dans 8,3% des sarcomes des tissus
mous, altération c-MET dans 10,5% et amplification du
gène EGFR dans 26,4% des mélanomes, mutation KRAS
dans 16,3% des cholangiocarcinomes, et expression des
récepteurs aux androgènes dans 10% des sarcomes.
«Toutes ces altérations inhabituelles ou moins fréquentes
devraient permettre de mieux cibler les traitements»,
conclut von Hoff.
même équipe dans le cancer du sein métastatique a été
effectuée. Les patientes devaient avoir déjà reçu au moins
trois lignes thérapeutiques, et un délai avant progression
de 6 semaines à 6 mois avec le dernier traitement pour
entrer dans l'étude de profilage (5). Les biopsies ont été
prélevées dans les sites métastatiques et analysées en
immuno-histochimie, par FISH et par puce à ADN, ainsi
que par RPMA (reverse phase protein microarray), une
technique de mapping quantitatif des voies d'activation
protéique. L'objectif principal de cette étude portant
sur 25 patientes très lourdement traitées (7,24 lignes
thérapeutiques en moyenne) a été d'évaluer la PFS
lorsque le traitement était en phase avec le profilage par
rapport à la PFS `normale'. Le bénéfice était considéré
comme cliniquement pertinent lorsque le ratio des PFS
était > 1,3 (6), ce qui a été constaté chez 40% d'entre elles
(n = 10). Les cibles les plus couramment utilisées étaient
TOPO1, TS, ER/PR, TOP2A, HER2. 60% des échantillons
ont pu montrer par ailleurs en RPMA une activation pour
3 cibles majeures: pan-HER-AKT; EGFR/SRC/ERK/mTOR;
IGFR/RAF/MEK/PLK1. Dans ce contexte, trois patientes
sont toujours en traitement après respectivement 199,
254 et 816 jours, démontrant par là non seulement la
faisabilité d'un profilage génomique et protéomique
pour décider du meilleur traitement possible, mais aussi
le bénéfice potentiel pour certains.
et s'adaptant sur les données concernant des agents
anticancéreux non encore approuvés, est réalisable au
quotidien, comme l'a montré un essai récent. Il a permis
de retrouver au moins une aberration dans 62% des cas,
avec en moyenne 1,6 aberration/échantillon (7).
1. Tsimberidou AM et al. Clin Cancer Res. 2012;18(22):6373-83.
2. Tsimberidou A et al. 2013 ASCO Educational Book; 118-125, available on asco.org/edbook.
3. Gerlinger M et al. N Engl J Med. 2012;366(10):883-92.
4. Gatalica Z, Von Hoff D. ASCO 2013. Abstract#11001.
5. Jameson G. ASCO 2013. Abstract#TPS11123.
6. Von Hoff DD et al. J Clin Oncol. 2010;28(33):4877-83.
7. Miller A. ASCO 2013;Abstract#11020.
(MD Anderson Cancer Center)
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