gemetaboliseerd, worden sterker via
het rectum geabsorbeerd.
De absorptie na intramusculaire
toediening hangt af van factoren zoals
de bloedtoevoer naar de skeletspieren
en de spiercontracties. Die laatste zijn
zwakker bij pasgeborenen, waardoor
de absorptiesnelheid vermindert.
hangt hoofdzakelijk af van de binding
aan eiwitten in het bloed en de
weefsels, de pH-gradiënt tussen
de bloedbaan en de weefsels,
transmembraneuze transporters
(P-gP) en de vascularisatie van
de verschillende organen (9). Bij
pasgeborenen en zuigelingen wordt de
distributie beïnvloed door verschillen
in de lichaamssamenstelling. Het
totale lichaamswater maakt een hoger
gedeelte van het lichaamsgewicht uit
bij pasgeborenen dan bij volwassenen
(75% versus 50%) en het extracellulaire
vochtcompartiment maakt een groter
gedeelte van het totale lichaamswater
uit (45% versus ongeveer een derde).
Pasgeborenen hebben minder
vetweefsel dan volwassenen
(15% versus 20%). Dat is vooral
van belang voor geneesmiddelen
die over het totale lichaamswater
worden verspreid, en minder voor
vetoplosbare geneesmiddelen, ook
al omdat de water-vetverhouding in
vetweefsel hoger is bij pasgeborenen
dan bij volwassenen. Vaak verandert
ook het evenwicht tussen de
hoeveelheid geneesmiddelen in het
plasma en de weefsels, omdat de
eiwitconcentratie en de affiniteit
van plasma-eiwitten lager zijn bij
pasgeborenen. Dat laatste heeft
vooral invloed op sterk eiwitgebonden
geneesmiddelen. Die verschillen
kunnen worden geïllustreerd aan
de hand van tramadol, een zeer
hydrofiel geneesmiddel (10): bij
pasgeborenen is het centrale
distributievolume (overeenstemmende
met het extracellulaire compartiment)
verhoogd, terwijl het perifere
distributievolume (dat overeenstemt
met het weefselvolume) niet door de
leeftijd wordt beïnvloed.
omgezet in meer wateroplosbare
stoffen, zodat ze gemakkelijker
door de nieren kunnen worden
geëlimineerd. Het metabolisme wordt
klassiek ingedeeld in fase 1- en fase
2-reacties en vindt hoofdzakelijk
plaats in de lever, maar ook in de
darmen en de longen. Fase 1- en fase
2-reacties resulteren in de vorming
van meer polaire moleculen dan het
geneesmiddel. Bij pasgeborenen is
het metabolisme `klassiek immatuur'.
De cytochroom P450-enzymen (fase
1) en de conjugerende enzymen (fase
2) zijn duidelijk minder actief, maar
hun activiteit neemt onafhankelijk van
elkaar toe. Recentelijk werden drie
ontogenetische profielen beschreven
(11-13):
en daarna tijdens de eerste twee
levensjaren geleidelijk verdwijnen:
CYP3A7 en flavinemono-oxygenase
(FMO1);
foetus, maar na de geboorte nog
actiever worden (CYP2D6, 2E1);
zwangerschap en daarna toeneemt,
hoofdzakelijk tijdens de eerste
twee levensjaren (CYP2C9, 2C19).
Er kunnen ook verschillen in
metaboolprofiel bestaan tussen
pasgeborenen en grote kinderen of
volwassenen, wat bijvoorbeeld het
geval is met paracetamol.
meerderheid van de hepatische
cytochromen uitmaakt en meer dan
de helft van de geneesmiddelen
metaboliseert, telt drie leden:
CYP3A4, 3A5 en 3A7 (en CYP3A34).
De "foetale" enzymatische vorm
CYP3A7 blijft na de geboorte bestaan
tot ongeveer de 6
(15). Er zijn veel voorbeelden om die
overschakeling van 3A7 naar 3A4
te illustreren en daarbij kan gebruik
worden gemaakt van `probe drugs'
worden vooral door de nieren
geëxcreteerd. De ontwikkeling en de
rijping van de nieren vinden vroeg
tijdens het foetale leven plaats. De
nefrogenese begint na 9 weken en is
voltooid na 36 weken zwangerschap.
Tijdens de eerste levensweken
veranderen de renale doorbloeding
en de glomerulaire filtratie sterk en
nemen de rijping van de niertubuli en
het secretie- en reabsorptievermogen
snel toe, maar daarna verloopt dat
trager (17, 18). De renale eliminatie
van geneesmiddelen bereikt hetzelfde
niveau als bij volwassenen op de
leeftijd van 6 tot 12 maanden.
farmacologische systemen komen
progressief tot rijping tijdens de
foetale en neonatale ontwikkeling.
Daarom wordt de pediatrische
populatie ingedeeld in verschillende
leeftijdsgroepen. Bij pasgeborenen
wordt ook rekening gehouden
met de zwangerschapsleeftijd. De
rijpingsmechanismen zijn nog niet
opgehelderd, maar ze hebben alleszins
een belangrijke weerslag op de
farmacokinetiek van geneesmiddelen:
de farmacokinetische parameters,
de werkzaamheid en de mogelijke
toxische effecten variëren volgens
de zwangerschapsleeftijd en de
postnatale leeftijd, de aandoening,
het gewicht, de maternale context,
combinaties van geneesmiddelen
enz. De rijpingssnelheid verschilt
van kind tot kind. De variabiliteit
binnen een gegeven leeftijdsgroep
zal dan ook groter zijn naarmate
de groep jonger is. De doseringen
en de toedieningsschema's van
geneesmiddelen moeten dus worden
gevalideerd om de behandeling bij
pasgeborenen te verbeteren.