identificatie van genetische afwijkingen die aanleiding
geven tot carcinogenese en de ontwikkeling van pro-
ducten die de kankeractiveringsroutes efficiënt kunnen
inhiberen. Op basis van dit principe konden verschil-
lende geneesmiddelen tegen kanker worden gere-
gistreerd voor specifieke indicaties (vemurafenib voor
melanomen met BRAF V600E-mutatie, crizotinib voor
NSCLC's met EML4/AKT-herschikking, vandetanib voor
medullaire schildklierkanker met overexpressie van EFR
of VEGF...). "Deze mutaties, die zich kunnen manifesteren
in duidelijk gedefinieerde fenotypes, verschijnen ook vaak
in onverwachte fenotypes, of voor tumoren waarin ze niet
waren geïnventariseerd. Vandaar die grootschalige ge-
netische profilering", aldus Apostolia Tsimberidou. "Het
nut van die profilering is duidelijk aangetoond in het MD
Anderson Cancer Center op basis van 1.144 patiënten,
waarvan 40,2% ten minste één afwijking had. Deze pa-
tiënten behandelen met een geneesmiddel tegen kan-
ker dat is afgestemd op het profiel, zorgde voor een hoge
meer tijd vooraleer de behandeling niet meer werkte (5,2 vs.
2,2 maanden, p < 0,0001) en een langere overleving (13,4
vs. 9,0 maanden, p < 0,0001) (1)". Ondertussen konden in
het kader van dit programma 2.282 weefselstalen wor-
den geanalyseerd; 52,2% van de tumoren vertoonde ten
minste één afwijking. "De resultaten die werden verkregen
op deze grotere schaal bevestigen wat al werd aangetoond
op de eerste analyse", vervolgt ze (Figuur 1) (2).
Een andere uitdaging is die van de tumorale heterogeni-
teit en de variatie van het profiel in de tijd (3), "een uitda-
ging die moet worden geïntegreerd in de huidige context,
waarin biopsieën van metastasen nog lang geen dagelijkse
kost zijn, biopsieën een prijskaartje hebben en het boven-
dien soms moeilijk te realiseren is de nodige weefselhoe-
veelheid te verkrijgen." Maar het sop is de kolen waard.
Op die manier zouden we niet alleen de best mogelijke
behandeling moeten kunnen bepalen, maar ook de
optimale therapeutische combinaties en het optimale
moment om ze te introduceren en te combineren met
chemotherapie. Het is in dat kader dat het MD Anderson
Cancer Center onlangs de studie IMPACT II opzette.
vens van de 35.000 eerste tumoren waarvan het mole-
culaire profiel door Caris Life Sciences werd bepaald om
enkele punten van reflectie aan te reiken (4). Concreet
werden de meest frequente kankers (de 10 meest voor-
komende bij beide geslachten) en de 10 zeldzaamste
kankers (weliswaar met ten minste 100 gevallen per
type kanker) geïnventariseerd voor uiteenlopende af-
wijkingen: HER2-amplificatie in de borst, PIK3CA-mutatie
Dankzij dit onderzoek konden ook nieuwe en/of onver-
wachte doelwitten worden geïdentificeerd, zoals HER2-
amplificatie in 6,7% van de gevallen van NSCLC of een
KRAS-mutatie in 1,6% van de gevallen van prostaatkan-
ker. Tegelijk konden dankzij deze techniek interessante
doelwitten worden geïdentificeerd bij bepaalde zeld-
zame tumoren: ALK-afwijking in 8,3% van de gevallen
van wekedelensarcoom, c-MET-afwijking in 10,5% en
amplificatie van het EGFR-gen in 26,4% van de gevallen
van melanoom, KRAS-mutatie in 16,3% van de gevallen
van cholangiocarcinoom, en expressie van de andro-
geenreceptoren in 10% van de gevallen van sarcoom.
"Al die ongewone of minder frequente afwijkingen zouden
het mogelijk moeten maken om gerichter te behandelen",
concludeert von Hoff.
In die context werd door hetzelfde team een piloot-
studie uitgevoerd naar gemetastaseerde borstkanker.
Om te kunnen worden opgenomen in de profilerings-
studie, moesten de patiëntes al ten minste drie the-
rapielijnen achter de rug hebben, alsook een tijd tot
progressie van 6 weken tot 6 maanden met de laatste
behandeling (5). De biopsieën werden genomen op
gemetastaseerde plaatsen en immunohistochemisch
geanalyseerd, met FISH en DNA-microarray, alsook met
RPMA (reverse phase protein microarray), een kwantita-
tieve mappingtechniek van de eiwitactiveringsroutes.
Het hoofddoel van deze studie bij 25 zeer zwaar behan-
delde patiëntes (gemiddeld 7,24 therapiekuren) was om
de PFS te evalueren als de behandeling werd afgestemd
op de profilering, dit in vergelijking met de `normale' PFS.
De winst werd beschouwd als klinisch significant indien
de verhouding van de PFS's > 1,3 was (6), wat voorkwam
bij 40% van de patiëntes (n = 10). De courantst gebruikte
doelwitten waren TOPO1, TS, ER/PR, TOP2A, HER2. Zestig
procent van de stalen bleek in RPMA overigens een ac-
tivering voor de 3 belangrijkste doelwitten te vertonen:
pan-HER-AKT; EGFR/SRC/ERK/mTOR; IGFR/RAF/MEK/
PLK1. In die context zijn drie patiëntes nog steeds onder
behandeling na respectievelijk 199, 254 en 816 dagen.
Dat bewijst niet enkel de haalbaarheid van genoom- en
proteoomprofilering om de best mogelijke behandeling
te bepalen, maar ook de potentiële winst voor sommigen.
nauwkeurigere techniek gebaseerd op gegevens over
nog niet goedgekeurde antikankergeneesmiddelen, is
haalbaar in de dagelijkse praktijk, zoals is gebleken uit
een recente studie. Dankzij de techniek kon ten minste
één afwijking worden teruggevonden in 62% van de
gevallen, met gemiddeld 1,6 afwijkingen/staal (7).
1. Tsimberidou AM et al. Clin Cancer Res. 2012;18(22):6373-83.
2. Tsimberidou A et al. 2013 ASCO Educational Book; 118-125, available on asco.org/edbook.
3. Gerlinger M et al. N Engl J Med. 2012;366(10):883-92.
4. Gatalica Z, Von Hoff D. ASCO 2013. Abstract#11001.
5. Jameson G. ASCO 2013. Abstract#TPS11123.
6. Von Hoff DD et al. J Clin Oncol. 2010;28(33):4877-83.
7. Miller A. ASCO 2013;Abstract#11020.
(MD Anderson Cancer Center)
ailur
-fr