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siopathologie du diabète de type 2: le développement
progressif de la résistance périphérique à l'insuline
(avec réduction de la captation du glucose), la dysfonc-
tion progressive des îlots bêta (avec chute de la pro-
duction insulinique
croissement de la production hépatique de glucose, le
tout résultant en une élévation logique de la glycémie.
plus de contrôler le diabète, se pose la question de l'agent
antidiabétique à ajouter pour intensifier le traitement.
les différents traitements antidiabétiques oraux.
mine s'adresse aux 3 mécanismes physiopathologiques
du DT2. En outre, la metformine atténue la prise de
poids liée à l'administration de la SU, mais ne la com-
pense pas entièrement. Les hypoglycémies et des
perturbations intestinales sont les autres effets indési-
rables typiques de l'association SU-metformine.
plémentaire à la metformine. De plus, elles pêchent
par leurs effets secondaires (rétention hydrique, prise
de poids, fractures, anémie...).
inhibiteur de la DPP-4 à la metformine présente plu-
sieurs avantages. D'abord, elle s'adresse aussi aux 3
mécanismes physiopathologiques du DT2. Par contre,
elle est efficace quelle que soit la durée du diabète,
est neutre sur le plan pondéral, n'induit pas d'hypogly-
cémies (5% pour sitagliptine + metformine vs 32%
pour SU + metformine, à 52 semaines, dans une étude
publiée en 2007 par M.A. Nauck et al. dans Diabetes
Obes Metab, par exemple) et pourrait protéger la
fonction bêta. En outre, tant les inhibiteurs de la DPP-4
que la metformine corrigent la réponse des incrétines
(actions synergiques). Bien entendu, les perturbations
gastro-intestinales liées à la metformine restent.
bète réduit l'espérance de vie de quelque 6 années.
En effet, le diabète est associé à différentes causes
de décès prématuré, dont les affections rénales, qui
multiplient par 3,02 le risque de décès non CV (S.R.
Seshasai, et al. NEJM 2011). De plus, la cooccurrence
d'un diabète et d'une affection rénale chronique (ARC)
amplifie à la fois le risque d'infarctus myocardique de
décès toutes-causes (M. Tonelli, et al. Lancet 2012).
bli à Hong-Kong (A. Luk, et al. DMRR 2013), quelque
19% des patients DT2 souffrent d'une ARC.
d'hypoglycémies (18,9 vs 8,2% dans la cohorte JADE.
A. Luk, et al.). Celles-ci ne sont pas anodines et mul-
tiplient par 2-2,5 le risque de MCV, d'hospitalisations
et de décès (P.F. Hsu et al. Diabetes Care 2013). Plus
de la moitié (55%) de ces hypoglycémies surviennent
chez des patients traités par sulphonylurées (W.Y.
So et al. 2002). De fait, K. Krobot et al. (Curr Med
Res Opin 2012) ont clairement montré que le risque
d'hypoglycémie encouru sous glipizide était plus élevé
chez les patients plus âgés, avec des valeurs plus basses
d'HbA1c, alors que sous sitagliptine, ce risque était
beaucoup moins élevé et quasi indépendant de l'âge et
des valeurs d'HbA1c (Figure 1).
sous insuline, tandis qu'on observe un gain de poids et
une rétention hydrique sous glitazones, une réduction
de l'efficacité des inhibiteurs de la SGLT2 (dapaglifo-
zine) et un risque (hypothétique) d'acidose lactique
sous metformine. Par contre, la sécurité d'emploi et
l'efficacité de la sitagliptine sont bien établies en
cas d'ARC, notamment par 2 larges études menées
chez des patients avec une ClCr<50ml/min (JC Arjo-
na Ferreira, et al. Diabetes Care 2012)(risque d'hypo
sévère 3x moins élevé que sous glipizide) ou en dia-
lyse (J.C. Arjona Ferreira, et al. Am J Kidney Dis)(-40%
d'hypo sévère vs glipizide). En outre, les inhibiteurs de
la DPP-4 exercent des effets positifs sur la microalbu-
minurie.
metformine, le praticien aura pour défi de réduire
l'HbA1c de son patient afin de minimiser le risque
de complications microvasculaires (cf. UKPDS), sans
pour autant accroître son risque macrovasculaire. En
effet, différents travaux, dont la fameuse méta-ana-
lyse de Turnbull (Diabetologia 2009), suggèrent qu'un
insulinique
à l'insuline
hépatique de glucose
hypoglycémies. Non seulement elles péjorent le pronostic
des patients, mais elles dégradent significativement leur
qualité de vie. Une étude réalisée dans son service a montré
que les patients qui avaient déjà expérimenté au moins un
épisode sévère redoutaient leur récidive, qui est considérée
comme anxiogène. En conséquence, ils limitaient leurs acti-
vités sociales et de loisir, quand ils ne devaient pas adapter
une partie de leur activité professionnelle.
un excès d'événements CV (+10%, p = 0,04). Par
ailleurs, l'analyse de Nissen (NEJM 2007) a accusé la
rosiglitazone d'accroître le risque d'infarctus myocar-
dique et de décès CV. Cette affaire poussa la FDA à
exiger de chaque nouveau traitement «antidiabétique»
de démontrer sa sécurité CV.
(W.B. White, et al. NEJM 2013) et SAVOR-TIMI53
(B.M. Scirica, et al. NEJM 2013) dont les résultats ont
été présentés en hotlines lors du congrès annuel de
l'ESC. EXAMINE avait inclus 5.380 diabétiques de type
2 recrutés au décours d'un syndrome coronarien aigu,
aléatoirement répartis pour recevoir soit de l'aloglip-
tine, soit un placebo en sus de leurs traitements antidia-
bétiques et cardiovasculaires habituels. Le suivi médian
a atteint 18 mois. 16.492 patients diabétiques de type
cardiovasculaire ont été enrôlés dans SAVOR-TIMI53
et randomisés pour recevoir soit de la saxagliptine, soit
un placebo. Ils ont été suivis pendant en moyenne 2,1
ans. Au total, ni l'alogliptine ni la saxagliptine n'ont
réduit ni augmenté le risque de décès CV, IDM ou
AVC ischémique.
lisations pour insuffisance cardiaque dans les 2 groupes
«gliptine» (+24%), chez des patients qui présentaient
un risque plus élevé d'insuffisance cardiaque et/ou des
taux de NT-proBNP élevés à l'inclusion. Les experts ne
se pas encore vraiment prononcés sur la signification
de cette observation. R. Gilbert pointe en tout cas l'ab-
sence de signal d'alarme dans les précédentes études
ainsi que celle d'explication mécanistique (rétention
hydrique, dégradation de la FEVG, dysfonction dias-
cardiaque a notamment été observé sous sulfonylurée
et sous insuline.
d'excès de cancers du pancréas, de pancréatites aiguës
ou chroniques chez les patients traités par «gliptines»,
infirmant en cela l'étude publiée dans Diabetes cette
année qui avait jeté la suspicion sur la classe et y asso-
ciait un risque accru de pancréatites et de métaplasies
des cellules ductales.
la sitagliptine à une sulfonylurée (glipizide ou glimé-
piride)(14.611 patients au total, 2.543 dans les études
de comparaison) a indiqué un excès d'événements
CV majeurs (0,86/100 patients années, p = 0,0026)
et de décès CV (0,39/100 patients années p = 0,07)
sous sulfonylurée.
classe présentent plusieurs avantages: ils permettent
d'obtenir des réductions cliniquement significatives
du glucose sanguin, à jeun ou postprandiales, au moins
équivalentes aux autres agents oraux. Leur tolérance
et leur profil d'effets secondaires sont très bons. En
particulier, ils n'induisent ni gain pondéral, ni hypogly-
cémie.
pas moins sur certains points comme le métabolisme,
l'élimination (rénale ou hépatique), la cinétique de
liaison, la fréquence d'administration, la puissance et
les ajustements de dose en fonction des interactions et
de certaines situations cliniques.
en cause la légitimité de leur utilisation. Ainsi, la sita-
gliptine ne demande qu'un ajustement de sa dose, di-
minuée de 50 ou de 75% en fonction de la sévérité
de l'insuffisance rénale, visant uniquement à maintenir
la concentration sanguine à des niveaux équivalents à
ceux des patients avec une fonction rénale normale,
car la tolérance est excellente, même à 8x la dose thé-
rapeutique. La sitagliptine produit une meilleure inhi-
bition de la DPP4 24h post-dose que la saxagliptine
(Figure 2). Le temps de demi-vie de la vildaglipine de-
mande une administration biquotidienne, alors que les
autres «gliptines» se contentent d'une administration
unique. La sitagliptine se lie de manière non covalente
avec la DPP-4, de sorte qu'elle est libérée sous forme
active, ce qui n'est pas le cas de la vildapgliptine, par
exemple, qui se lie de manière covalente au site cata-
lytique de la DPP-4.
isque
nhibition de la DPP
just
an
administr
tion de la dose suiv
e)