Le Spécialiste
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26 décembre 2013
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Prix public
28 x 1 mg : 98,58
Catégorie Bf
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traitement adjuvant
à la lévodopa en cas
de fluctuations motrices
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DENOMINATION DU MÉDICAMENT
AZILECT 1 mg, comprimés COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 1 mg de rasagiline (sous forme de mésilate). FORME
PHARMACEUTIQUE
Comprimé. INDICATIONS THERAPEUTIQUES AZILECT est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie (sans la lévodopa) ou en association
(avec la lévodopa) chez les patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Posologie: La rasagiline est administrée par voie orale, à la dose de 1 mg
par jour en une prise, avec ou sans lévodopa. Le médicament peut être pris pendant ou en dehors des repas. Sujets âgés : aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé. Population
pédiatrique : L'utilisation d'AZILECT chez l'enfant et l'adolescent n'est pas recommandée compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité. Patients présentant une insuffisance
hépatique : la rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients dont l'insuffisance hépatique évolue d'un stade léger vers
un stade modéré, le traitement par rasagiline doit être interrompu. Patients présentant une insuffisance rénale : aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. CONTRE-
INDICATIONS
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. En association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (y compris les produits médicamenteux et à base
de substances naturelles délivrés sans prescription, comme le millepertuis) ou à la péthidine. Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début
d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine. La rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. EFFETS INDESIRABLES Au cours du développement
clinique de la rasagiline, au total 1 361 patients ont été traités par la rasagiline soit 3 076,4 patient-année. Au cours des études en double aveugle contrôlées versus placebo, 529 patients ont été traités par
la rasagiline à la dose de 1 mg par jour (soit 212 patient-année), et 539 patients ont reçu le placebo (soit 213 patient-année). Monothérapie : La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été
notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité par la rasagiline n = 149, groupe recevant le placebo
n = 151). Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % par rapport au placebo figurent en italique. Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables
(en pourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline versus le placebo. Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes : très fréquent
(
1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Infections et infestations Fréquent : syndrome grippal (4,7% vs 0,7%).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : carcinome cutané (1,3 % vs 0,7 %). Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent : leucopénie
(1,3 % vs 0 %). Affections du système immunitaire Fréquent : réaction allergique (1,3 % vs 0,7 %). Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent : diminution de l'appétit (0,7% vs 0%).
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression (5,4 % vs 2 %), hallucinations (1,3 % vs 0,7 %). Affections du système nerveux Très fréquent : céphalées (14,1 % vs 11,9 %) Peu fréquent : accident
vasculaire cérébral (0,7 % vs 0 %). Affections oculaires Fréquent : conjonctivite (2,7 % vs 0,7 %). Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent : vertiges (2,7 % vs 1,3 %). Affections cardiaques
Fréquent : angine de poitrine (1,3 % vs 0 %). Peu fréquent : infarctus du myocarde (0,7 % vs 0 %). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : rhinite (3,4 % vs 0,7 %). Affections
gastro-intestinales
Fréquent : flatulences (1,3% vs 0%). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : dermatite (2,0 % vs 0 %), Peu fréquent : éruption cutanée vésiculobulleuse (0,7 % vs 0 %).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : douleur musculo-squelettique (6,7% vs 2,6%), douleur de la nuque (2,7 % vs 0 %), arthrite (1,3 % vs 0,7 %). Affections du rein et des voies
urinaires
Fréquent : miction impérieuse (1,3 % vs 0,7 %). Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre (2,7 % vs 1,3 %), malaise (2% vs 0%). En association : la liste ci-dessous
comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité par la rasagiline
n = 380, groupe recevant le placebo n = 388). Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables (en pourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline et le placebo. Les effets
indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % versus le placebo figurent en italique. Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions
suivantes : très fréquent (
1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
(incluant kystes et polypes)
Peu fréquent : mélanome cutané (0,5 % vs 0,3 %). Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : diminution de l'appétit (2,4% vs 0,8%). Affections psychiatriques
Fréquent : hallucinations (2,9 % vs 2,1 %), rêves anormaux (2,1 % vs 0,8 %) Peu fréquent : confusion (0,8 % vs 0,5 %). Affections du système nerveux Très fréquent : dyskinésie (10,5 % vs 6,2 %) Fréquent :
dystonie (2,4 % vs 0,8 %), syndrome du canal carpien (1,3% vs 0%), troubles de l'équilibre (1,6% vs 0,3%)Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,5 % vs 0,3 %). Affections cardiaques Peu fréquent :
angine de poitrine (0,5 % vs 0 %), Affections vasculaires Fréquent : hypotension orthostatique (3,9 % vs 0,8 %). Affections gastro-intestinales Fréquent : douleur abdominale (4,2 % vs 1,3 %), constipation
(4,2 % vs 2,1 %), nausées et vomissements (8,4 % vs 6,2 %), sécheresse de la bouche (3,4 % vs 1,8 %). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : éruption cutanée (1,1 % vs 0,3 %).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : arthralgie (2,4 % vs 2,1 %), douleur de la nuque (1,3 % vs 0,5 %). Investigations Fréquent : perte de poids (4,5 % vs 1,5 %). Lésions,
intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : chutes (4,7% vs 3,4%). La maladie de Parkinson est associée à des symptômes à type d'hallucinations et de confusion. Au cours du suivi
de pharmacovigilance après commercialisation, ces symptômes ont également été observés chez des patients souffrant de maladie de Parkinson traités par la rasagiline. Des effets indésirables graves connus
ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'ISRS, d'IRSNA, d'antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques avec des inhibiteurs de la MAO. Depuis sa commercialisation, des cas de syndrome
sérotoninergique associés à de l'agitation, des confusions, de la rigidité, de la fièvre et des myoclonies ont été notifiés chez des patients traités par antidépresseurs/IRSNA en association avec la rasagiline.
Lors des essais cliniques de la rasagiline l'utilisation concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n'était pas autorisée, mais les antidépresseurs suivants étaient autorisés aux posologies
recommandées : amitriptyline
50 mg/jour, trazodone 100 mg/jour, citalopram 20mg/jour, sertraline 100 mg/jour, et paroxétine 30 mg/jour. Aucun cas de syndrome sérotoninergique n'a été notifié
au cours du développement clinique de la rasagiline dans lequel 115 et 141 patients ont été exposés respectivement, de façon concomitante à la rasagiline et aux tricycliques ou à la rasagiline et aux ISRS/IRSNA.
Depuis sa commercialisation, des cas d'élévation de la pression artérielle ont été rapportés chez les patients traités par rasagiline, dont de rares cas de
crises hypertensives associées à l'ingestion d'une quantité inconnue d'aliments riches en tyramine. Des cas d'interactions médicamenteuses ont été
rapportés lors de l'administration concomitante de médicaments sympathomimétiques et d'inhibiteurs de la MAO. Depuis sa commercialisation, un
cas d'élévation de la pression artérielle a été rapporté chez un patient traité par le vasoconstricteur ophtalmique
hydrochlorhydrate de tétryzoline avec de la rasagiline. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Teva Pharma GmbH NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/04/304/003 DELIVRANCE
Sur prescription médicale DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 10/2010
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1. W. H. Oertel et al,European Handbook of Neurological Management: Volume 1, 2nd Edition, 2011
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La dopamine est métabolisée par plusieurs
enzymes, dont la MAO-B qui est située
dans les cellules gliales qui entourent les
neurones dopaminergiques. «Chez les pa-
tients parkinsoniens, les récepteurs sont sti-
mulés de manière anormale, ce qui explique
les problèmes moteurs qu'ils présentent»,
explique Peter Jenner (Pharmacologie,
King's College, Londres).
C'est par sa demi-vie courte (60-90 mi-
nutes) que s'explique l'épuisement théra-
peutique de fin de dose (wearing off) de
la lévodopa (3) qui possède deux types
différents de réponses cliniques: l'une
de courte durée (de quelques minutes à
quelques heures) et l'autre de longue du-
rée (quelques jours à 2 semaines). En début
d'évolution, les deux types de réponses
coexisteraient et la réponse longue mas-
querait les à-coups de la réponse courte,
aucun wearing off ne sera alors perçu.
Dans les formes évoluées de la maladie,
la réduction, voire la disparition de la ré-
ponse longue (4) laisserait seule présente
la réponse courte, responsable des fluctua-
tions motrices. «Ceci souligne l'importance
d'intervenir très tôt au début de la mala-
die», constate Peter Jenner. Pour y arriver,
plusieurs possibilités s'offrent au clinicien:
assurer une délivrance plus graduelle de
la lévodopa, optimiser son action, utiliser
des agonistes dopaminergiques à longue
durée d'action ou modifier l'action de la
dopamine au niveau synaptique. C'est à ce
niveau que se situe l'intérêt de la rasagi-
line, un inhibiteur sélectif irréversible de la
MAO-B qui, aux doses approuvées, limite la
dégradation de la dopamine (5).
«Agir sur la MAO-B est particulièrement
intéressant, signale Jenner, car cela poten-
tialise les effets de la dopamine endogène
résiduelle, ce qui réduit la stimulation pulsa-
tile et l'induction de fluctuations motrices.
L'autre avantage est que la dopamine oc-
cupe tous les types de récepteurs dopami-
nergiques et pas uniquement les récepteurs
D2 et D3 comme c'est le cas avec les ago-
nistes dopaminergiques.»
Rasagiline en add-on à la
lévodopa: un choix logique
ADAGIO avait marqué les esprits en dé-
montrant que la rasagiline limite le besoin
de traitements additionnels dans la mala-
die de Parkinson (6).
Pour la lévodopa, les études rétrospectives
ont montré que les patients présentent de
multiples complications motrices après 5-6
ans, certaines survenant chez plus de 50%
d'entre eux (7). L'étude ELLDOPA a conclu
de son côté à la plus grande fréquence des
dyskinésies et des wearing off lorsque la
lévodopa est utilisée à plus haute dose (8),
avec un effet dose-réponse (9) qui incite à
proposer «cette lévodopa à la dose la plus
faible possible», conclut Werner Poewe
(Innsbruck).
Plusieurs options s'offrent en cas de fluc-
tuations motrices sous lévodopa. Parmi
celles-ci, les inhibiteurs de la MAO-B, avec
la rasagiline, qui a prouvé dans PRESTO
(10) et dans LARGO (11) que son associa-
tion avec la lévodopa améliore les fluctua-
tions motrices observées sous lévodopa et
réduit le temps journalier «off» par rapport
à ce qui est observé avec la lévodopa seule
(Figure 1).
Dans la mesure où d'autres agents antipar-
kinsoniens étaient autorisés dans ces deux
études, il était intéressant de se pencher
sur le sous-groupe de patients qui n'avaient
reçu que de la lévodopa en plus de la rasa-
giline ou du placebo, ce qu'a effectué Wer-
ner Poewe en démontrant une réduction
significative sous rasagiline, par rapport à
l'adjonction d'un placebo, de la moyenne
des durées journalières en période «off»
(-0,78 heures; p = 0,0048) (12). Ce résul-
tat positif est également enregistré dans le
groupe des patients avec fluctuations mo-
dérées (-0,98 heures; p < 0,0001). Ce qui
permettait à Werner Poewe de conclure en
disant que «la rasagiline procure des béné-
fices aux patients à plusieurs niveaux de
sévérité des fluctuations motrices (12).»
Rasagiline en add-on: un
meilleur contrôle diurne et
nocturne
Une analyse affinée de LARGO a montré
que la rasagiline réduit de manière signi-
ficative les symptômes moteurs durant la
période «off» (13), «ce qui suggère qu'elle
possède une durée d'action suffisante
(13), avec un effet nettement marqué sur
les symptômes «off» du matin (Figure 2)
(14).» Cette influence positive est d'autant
plus importante que l'akinésie impacte
significativement la qualité de vie (15).
Pour conclure
«C'est une amélioration fonctionnelle
et physiologique importante qu'apporte
la rasagiline lorsqu'elle est ajoutée en
première intention à la lévodopa»,
conclut Werner Poewe. «Ce que l'on
comprend sans problème si l'on se penche
sur son mécanisme d'action», ajoute
Peter Jenner.
Références
1.
Fox et al., Mov Disord 2011;26 Suppl 3:S2-41.
2.
Jenner P, Langston J. Move Disord 2011 Nov;26(13):2316-
23.
3.
Contin M, Martinelli P. J Neurol 2010;257(Suppl 2):S253-
61.
4.
Stocchi F, et al. Eur Neurol 2010;63(5):257-66.
5.
Binda C, et al. J Med Chem 2004;47(7):1767-74.
6.
Rascol O, et al. Lancet Neurol 2011;10(5):415-23.
7.
Poewe W, et al. Neurology 1986;36(11):1528-30.
8.
Fahn S, et al. N Engl J Med. 2004;351(24):2498-508.
9.
Olanow W, et al. Mov Disord. 2013;28(8):1064-71.
11. Parkinson Study Group. Arch Neurol 2005;62(2):241-8.
11. Rascol O, et al. Lancet 2005;365(9463):947-54.
12. Poewe W, et al. EFNS 2006. Abstract#1193.
13. Stocchi F, Rabey J. Eur J Neurol 2011;18(12):1373-8.
14. Reichmann H, et al. MDS 2013. Poster.
15. Chapuis S, et al. Mov Disord2005;20(2):224-30.
JSC050F - azi-028-03dec2013 04/12/2013
Symposium satellite organisé par les laboratoires Lundbeck à l'occasion du World Congress in Neurology, Vienne, 23 septembre 2013
Rasagiline (Azilect
®
) et préservation de l'activité motrice
Les objectifs thérapeutiques de la maladie de Parkinson passent au début de
la maladie par un bon contrôle moteur avec prévention des complications
motrices, tout en évitant les complications non motrices. Dans les stades
avancés, il s'agira surtout de réduire les temps «off» et de contrôler les
complications motrices afin d'assurer la meilleure qualité de vie possible. La
rasagiline fait partie des traitements susceptibles de contrôler les symptômes
moteurs, en particulier lorsque ceux-ci surviennent sous lévodopa (1).
Le Spécialiste
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Parkinson Study Group, Arch Neurol 2005;62:241;
Rascol et al. Lancet 2005;365:947.
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-1
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*
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o
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emen
t
A
djust
ed mean change
fr
om baseline (hours), SE
0,94hrs
56mins
PRESTO
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-0,91
0
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-1
-1,5
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***
***
0,78hrs
47mins
LARGO
-1,85
-0,40
-1,18
Rasagiline 0,5mg
Entacapone
Ragiline 1,0mg
Placebo
*p < 0,05 vs placebo; *** p < 0,001 vs placebo
Figure 1: Critère primaire d'évaluation dans PRESTO (11) et LARGO (12):
durée journalière totale du «temps off» (10, 11).
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40
30
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Reichmann et al. Poster at MDS, 2013.
0,00
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4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
16,00
18,00
20,00
22,00
24,00
Morning-OFF
visit 1
nal evaluation
O
c
cur
enc
e of OFF
Distribution of o periods during the day collected from patient diaries from
baseline visit (blue) to last documentation (yellow), n = 227
Figure 2: Amélioration significative de l'occurrence de périodes «off»,
particulièrement marquée le matin (14).
·
La rasagiline engendre une stimulation plus continue de la
dopamine.
·
La rasagiline prolonge les effets de la dopamine endogène et
exogène.
·
La dopamine assure un contrôle dopaminergique optimal du
wearing off.
Pr Peter Jenner
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