pathologie van diabetes type 2: de geleidelijke ontwikkeling
van perifere insulineresistentie (met afname van de gluco-
secaptatie), de geleidelijke disfunctie van de bèta-eilandjes
(met daling van de insulineproductie na een periode van
compensatie van de insulineresistentie en stijging van de
glucagonproductie door de alfacellen), en de verhoogde
glucoseproductie in de lever. Deze drie mechanismen
resulteren logischerwijze in een verhoging van de glykemie.
onder monotherapie met metformine, rijst de vraag
welk geneesmiddel tegen diabetes moet worden toe-
gevoegd om de behandeling te intensifiëren.
lende orale antidiabetica zijn gericht.
mine werkt in op de 3 fysiopathologische mechanis-
men van DT2. Bovendien vermindert metformine de
gewichtstoename gerelateerd aan de toediening van
het SA, hoewel het deze niet volledig compenseert.
Hypo's en intestinale stoornissen zijn de andere typi-
sche bijwerkingen van de combinatie SU-metformine.
formine. Bovendien hebben ze heel wat bijwerkingen (zo-
als vochtretentie, gewichtstoename, fracturen en anemie).
4-inhibitor met metformine weliswaar meerdere voor-
sche mechanismen van DT2. Verder is ze doeltreffend
ongeacht de duur van de diabetes, neutraal op het
vlak van gewicht. Ze induceert geen hypo's (5% voor
sitagliptine + metformine vs. 32% voor SU + metfor-
mine, op 52 weken, in een in 2007 door M.A. Nauck
et al. in Diabetes Obes Metab gepubliceerde studie,
bijvoorbeeld) en zou de bètafunctie kunnen bescher-
men. Bovendien corrigeren zowel DPP-4-inhibitoren
als metformine de respons van de incretines (synerge-
tische effecten). De gastro-intestinale stoornissen ge-
relateerd aan metformine blijven uiteraard aanwezig.
van diabetes de levensverwachting met een zestal jaar.
Diabetes is geassocieerd met verschillende oorzaken
van voortijdig overlijden, waaronder nieraandoeningen,
die het risico op niet-CV overlijden vermenigvuldigen
met 3,02 (S.R. Seshasai, et al. NEJM 2011). Bovendien
vergroot de gelijktijdige aanwezigheid van diabetes en
een chronische nieraandoening (CNA) ook het risico
op myocardinfarct en overlijden voor alle oorzaken
samen (M. Tonelli, et al. Lancet 2012).
opgesteld register (A. Luk, et al. DMRR 2013) lijdt
ongeveer 19% van de DT2-patiënten aan een CNA.
risico op hypoglykemie (18,9 vs. 8,2% in het JADE-
cohort. A. Luk, et al.). Hypo's zijn niet onschuldig en
vermenigvuldigen het risico op CVZ, hospitalisatie en
overlijden met 2-2,5 (P.F. Hsu et al. Diabetes Care 2013).
patiënten die met sulfonylurea worden behandeld (W.Y.
So et al. 2002). K. Krobot et al. (Curr Med Res Opin
2012) hebben duidelijk aangetoond dat het risico op
hypoglykemie onder glipizide hoger was bij oudere
patiënten met lagere HbA1c-waarden. Onder sitagliptine
was dat risico veel minder hoog en quasi onafhankelijk
van de leeftijd en de HbA1c-waarden (Figuur 1).
ook verhoogd onder insuline. Onder glitazonen
stellen we gewichtstoename en vochtretentie
vast en onder metformine een afname van de
werkzaamheid van SGLT2-inhibitoren (dapaglifozine)
en een (hypothetisch) risico op melkzuuracidose. De
veiligheid bij gebruik en de werkzaamheid van
sitagliptine zijn duidelijk aangetoond in geval van
CNA's, meer specifiek door 2 grootschalige studies
uitgevoerd bij patiënten met een CrCl < 50ml/min
(JC Arjona Ferreira, et al. Diabetes Care 2012) (risico
op ernstige hypo 3x minder hoog dan onder glipizide)
of in dialyse (J.C. Arjona Ferreira, et al. Am J Kidney
Dis) (-40% ernstige hypo's vs. glipizide). Bovendien
hebben DPP-4-inhibitoren gunstige effecten op de
microalbuminurie.
der controle is , moet de arts streven naar een ver-
laging van de HbA1c-waarde van zijn patiënt om het
risico op microvasculaire complicaties tot een mini-
mum te beperken (cf. UKPDS), dit echter zonder zijn
macrovasculaire risico te verhogen. Verschillende stu-
dies, waaronder de bekende meta-analyse van Turnbull
insulinesecretie
insulineresistentie
glucoseproductie in de lever
van hypoglykemische episodes. Ze hebben niet enkel een
nadelige invloed op de prognose van de patiënten, ze tasten
ook hun levenskwaliteit significant aan. Een studie uitge-
voerd op zijn dienst wees uit dat patiënten die al ten minste
één ernstige episode hadden doorgemaakt, bang waren voor
recidieven. Hypo's zijn dus anxiogene factoren. Bijgevolg
beperkten de patiënten hun sociale en vrijetijdsactiviteiten;
sommigen moesten zelfs een deel van hun beroepsactivitei-
ten aanpassen.
glykemiecontrole zou zijn geassocieerd met een toe-
name van CV events (+10%, p = 0,04). De analyse
van Nissen (NEJM 2007) wees overigens rosiglitazone
als schuldige aan voor het verhoogde risico op myo-
cardinfarct en CV overlijden. Sinds deze zaak eist de
FDA dat de CV veiligheid van elke nieuwe behandeling
tegen diabetes wordt aangetoond.
et al. NEJM 2013) en SAVOR-TIMI53 (B.M. Scirica, et
al. NEJM 2013) opgezet. De resultaten van deze studies
werden voorgesteld als hotlines op het jaarlijkse congres
van de ESC. In EXAMINE werden 5.380 diabetici type
2 opgenomen. De patiënten werden gerekruteerd na
een acuut coronair syndroom en willekeurig ingedeeld
in een groep die alogliptine kreeg of een groep die
naast de gebruikelijke antidiabetes- en cardiovasculaire
bedroeg 18 maanden. In SAVOR-TIMI53 werden 16.492
diabetici type 2 met antecedenten van (78,4%) of een
risico op (21,6%) cardiovasculaire aandoeningen opge-
nomen en gerandomiseerd in een saxagliptine- of een
placebogroep. Ze werden gemiddeld 2,1 jaar gevolgd.
In totaal verhoogde of verlaagde noch alogliptine,
noch saxagliptine het risico op CV overlijden, MI
of ischemisch CVA.
saties voor hartfalen aan het licht in de 2 `gliptine'-groe-
pen (+24%), bij patiënten met een verhoogd risico op
hartfalen en/of verhoogde NT-proBNP-concentratie
bij inclusie. Specialisten hebben zich nog niet echt uit-
gesproken over de betekenis van deze vaststelling. R.
Gilbert wijst in elk geval op de afwezigheid van alarm-
signalen in de voorgaande studies. Hij haalt ook een
van de LVEJ, diastolische disfunctie...). Hij preciseerde
ook dat een toename van de gevallen van hartfalen
werd vastgesteld onder sulfonylurea en onder insuline.
name van het aantal gevallen van pancreaskanker, acute
of chronische pancreatitis bij patiënten die met `gliptines'
werden behandeld. De resultaten ontkrachtten dan ook
die van de studie die dit jaar werd gepubliceerd in Diabe-
tes, waarin de klasse werd geassocieerd met een verhoogd
risico op pancreatitis en metaplasie van de ductale cellen.
waarin sitagliptine werd vergeleken met een sulfo-
nylureum (glipizide of glimepiride)(14.611 patiënten in
totaal, 2.543 in de vergelijkende studies) bracht een toe-
name van ernstige CV events aan het licht (0,86/100
patiënten-jaren, p = 0,0026) en CV overlijden (0,39/100
patiënten-jaren p = 0,07) onder sulfonylurea.
digers van de klasse meerdere voordelen: ze maken
het mogelijk om klinisch significante verlagingen van
de bloedsuiker te verkrijgen, nuchter of postpran-
diaal, die ten minste gelijkwaardig zijn aan die onder
andere orale geneesmiddelen. Ze worden zeer goed
verdragen en hebben een gunstig bijwerkingenprofiel.
Meer in het bijzonder geven ze geen aanleiding tot
gewichtstoename of hypoglykemie.
verschillen wel op bepaalde punten, zoals het meta-
bolisme, de eliminatie (nieren of lever), de bindingski-
netiek, de toedieningsfrequentie, de kracht en de do-
sisaanpassingen in functie van interacties en bepaalde
klinische situaties.
om ze niet te gebruiken. Sitagliptine vereist enkel een
dosisaanpassing: de dosis wordt verlaagd met 50 of 75%
in functie van de ernst van de nierinsufficiëntie. Dit is en-
kel noodzakelijk om de bloedconcentratie op een niveau
te houden dat vergelijkbaar is met dat van patiënten met
een normale nierfunctie, want de tolerantie is voortref-
felijk, zelfs in 8x de therapeutische dosis. Sitagliptine
zorgt voor een betere inhibitie van het DPP4 24 uur na
toediening dan saxagliptine (Figuur 2). De halfwaarde-
tijd van vildaglipine vereist toediening tweemaal daags.
De andere `gliptines' kunnen eenmaal daags worden
toegediend. Sitagliptine bindt niet-covalent aan DPP-4,
zodat het wordt vrijgezet in actieve vorm. Dat is niet het
geval bij vildapgliptine bijvoorbeeld, dat covalent bindt
aan de katalytische plaats van DPP-4.
isic
nhibitie v