Publieksprijs
28 x 1 mg: 98,58
Bf Categorie
1
ste
add-on bij motorische
fluctuaties met levodopa
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDELAZILECT
1 mg tabletten KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 1 mg rasagiline (als mesilaat) FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.THERAPEUTISCHE INDICATIES AZILECT is geïndiceerd voor de behandeling van de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson (PD), als monotherapie (zonder levodopa) of als
aanvullende therapie (met levodopa) bij patiënten met fluctuaties aan het einde van de dosering. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING Dosering Rasagiline wordt oraal toegediend, in een
dosering van 1 mg eenmaal per dag met of zonder levodopa.Rasagiline kan met of zonder voedsel worden ingenomen.Ouderen: Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij oudere
patiënten.Pediatrische populatie: Gebruik van AZILECT wordt niet aangeraden bij kinderen en adolescenten, aangezien er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en doeltreffendheid.
Patiënten met verminderde leverfunctie: Het gebruik van rasagiline bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie is gecontraïndiceerd. Het gebruik van rasagiline bij patiënten met een
matig verminderde leverfunctie dient voorkomen te worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met rasagiline wordt gestart bij patiënten met milde leverinsufficiëntie. Indien
bij patiënten met een mild verminderde leverfunctie een verergering optreedt van mild naar matig, dient het gebruik van rasagiline te worden gestaakt. Patiënten met verminderde nierfunctie:
Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één
van de hulpstoffen Gelijktijdige behandeling met andere monoamine oxidase (MAO) remmers (inclusief geneesmiddelen en natuurproducten die zonder voorschrift verkrijgbaar zijn, zoals Sint-
Janskruid) of pethidine. Indien de behandeling met rasagiline gestaakt wordt, dienen minimaal 14 dagen te verstrijken alvorens gestart kan worden met een behandeling met MAO remmers
of pethidine. Rasagiline is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. BIJWERKINGEN Tijdens het klinische programma voor rasagiline zijn in totaal 1361 patiënten behandeld
met rasagiline gedurende 3076.4 patiëntenjaren. In de dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies zijn 529 patiënten behandeld met rasagiline 1 mg/dag gedurende 212 patiëntenjaren
en 539 patiënten kregen placebo gedurende 213 patiëntenjaren. Monotherapie: De onderstaande lijst vermeldt de bijwerkingen die zijn gemeld met een hogere incidentie dan placebo in de placebo
gecontroleerde studies, bij patiënten die 1 mg/dag rasagiline kregen (rasagiline groep n=149, placebo groep n=151). Bijwerkingen met minimaal 2% verschil ten opzichte van placebo zijn in schuine
druk vermeld.Tussen haakjes is de incidentie van de bijwerking vermeld (% van de patiënten) voor respectievelijk rasagiline vs. placebo. Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, waarbij
de volgende categorieën zijn gebruikt: zeer vaak (
1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1000,< 1/100), zelden (1/10000, <1/1000), zeer zelden (<1/10000). Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: influenza (4.7% vs. 0.7%). Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)Vaak: huid carcinoom (1.3% vs. 0.7%). Bloed- en lymfestelstelaandoeningen
Vaak: leucopenie (1.3% vs. 0%). Immuunsysteemaandoeningen Vaak: allergie (1.3% vs. 0.7%). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: verminderde eetlust (0.7% vs. 0%). Psychische
stoornissen
Vaak: depressie (5.4% vs. 2%), hallucinaties (1.3% vs. 0.7%). Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:, hoofdpijn (14.1% vs. 11.9%) Soms: cerebrovasculair accident (0.7% vs. 0%).
Oogaandoeningen
Vaak: conjunctivitis (2.7% vs. 0.7%). Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo (2.7% vs. 1.3%). Hartaandoeningen Vaak: angina pectoris (1.3% vs. 0%); Soms:
myocard infarct (0.7% vs. 0%). Ademhalingsstelsel-, borstkas en mediastinumaandoeningen Vaak: rhinitis (3.4% vs. 0.7%). Maagdarmstelstelaandoeningen Vaak: flatulentie (1.3% vs.0%).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: dermatitis (2.0% vs. 0%) Soms: vesiculobulleuze uitslag (0.7% vs. 0%). Skeletspierstelstel- en bindweefselaandoeningen Vaak: pijn aan het
skeletspierstelsel (6.7% vs. 2.6%), nekpijn (2.7% vs. 0%), arthritis (1.3% vs. 0.7%). Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: aandrang tot urineren (1.3% vs. 0.7%). Algemene aandoeningen
en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: koorts (2.7% vs. 1.3%), malaise (2% vs. 0%). Aanvullende therapie: de onderstaande lijst geeft de bijwerkingen die zijn gemeld met een hogere incidentie
dan placebo in de placebo gecontroleerde studies bij patiënten die 1 mg/dag rasagiline innamen (rasagiline groep n=380, placebo groep n=388). Tussen haakjes is de incidentie van de bijwerking
vermeld (% van de patiënten) voor respectievelijk rasagiline vs. placebo. Bijwerkingen met minimaal 2% verschil ten opzichte van placebo zijn in schuine druk vermeld.Bijwerkingen zijn gerangschikt
naar frequentie, waarbij de volgende categorieën zijn gebruikt: zeer vaak (
1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1000,< 1/100), zelden 1/10000, <1/1000), zeer zelden (<1/10000). Neoplasmata
benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms: huid melanoom (0.5% vs. 0.3%). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: verminderde eetlust (2.4% vs. 0.8%). Psychische stoornissen
Vaak: hallucinaties (2.9% vs. 2.1%), abnormale dromen (2.1% vs. 0.8%). Soms: verwardheid (0.8% vs. 0.5%). Zenuwstelselaandoeningen Zeer Vaak: dyskinesie (10.5% vs. 6.2%) Vaak: dystonie
(2.4% vs. 0.8%), carpale tunnel syndroom (1.3% vs. 0%), evenwichtsaandoeningen (1.6% vs. 0.3%) Soms: cerebrovasculair accident (0.5% vs. 0.3%). Hartaandoeningen Soms: angina pectoris
(0.5% vs. 0%). Bloedvataandoeningen Vaak: orthostatische hypotensie (3.9% vs. 0.8%). Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: abdominale pijn (4.2% vs. 1.3%), constipatie (4.2% vs. 2.1%),
misselijkheid en braken (8.4% vs. 6.2%), droge mond (3.4% vs. 1.8%). Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag (1.1% vs. 0.3%). Skeletspierstelsel en bindweefselaandoeningen
Vaak: arthralgie (2.4% vs. 2.1%), nekpijn (1.3% vs. 0.5%). Onderzoeken Vaak: gewichtsverlies (4.5% vs. 1.5%). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Vaak: vallen (4.7% vs. 3.4%).
De ziekte van Parkinson wordt in verband gebracht met de symptomen hallucinaties en verwardheid. In postmarketing onderzoek worden deze symptomen ook waargenomen bij Parkinson
patiënten die behandeld worden met rasagiline. Het is bekend dat ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij gelijktijdig gebruik van SSRI's, SNRI's, tricyclische antidepressiva, tetracyclische
antidepressiva en MAO remmers. In de postmarketingperiode zijn gevallen gemeld van serotoninesyndroom met agitatie, verwardheid, rigiditeit, pyrexie en myoclonus in patiënten die behandeld
werden met antidepressiva/SNRI in combinatie met rasagiline.In klinisch onderzoek was gelijktijdig gebruik van fluoxetine of fluvoxamine niet toegestaan, maar de volgende antidepressiva
en doses werden wel toegestaan in de rasagiline onderzoeken: amitriptyline
50 mg/dag, trazodon 100 mg/dag, citalopram 20mg/dag, sertraline 100 mg/dag en paroxetine 30 mg/dag.
Er zijn geen gevallen gemeld van serotoninesyndroom in het klinisch onderzoeksprogramma van rasagiline, waarin 115 patiënten gelijktijdig werden behandeld met rasagiline en tricyclische
antidepressiva en 141 patiënten gelijktijdig werden behandeld met rasagiline en SSRI's/ SNRI's. In de postmarketingperiode zijn meldingen geweest van verhoogde bloeddruk, waaronder zelden
voorkomende gevallen van hypertensieve crisis gepaard gaande met inname van onbekende hoeveelheden van tyraminerijk voedsel, bij patiënten
die rasagiline gebruiken. Er zijn meldingen geweest van geneesmiddelinteracties bij gelijktijdig gebruik van sympathicomimetische geneesmiddelen
en MAO-remmers. In de postmarketingperiode is er één melding geweest van verhoogde bloeddruk bij een patiënt die rasagiline gebruikte
samen met de vasoconstrictor tetrahydrozoline hydrochloride voor oogheelkundig gebruik.HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Pharma GmbH NUMMER VAN DE VERGUNNING
VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/304/003 AFLEVERING Op medisch voorschrift DATUM VAN
HERZIENING VAN DE TEKST
10/2010
azi
-0
2
9
-3
0
o
ct
2
0
1
3
- 1
4
/1
1
/2
0
1
3
- NL
1. W. H. Oertel et al,European Handbook of Neurological Management: Volume 1, 2nd Edition, 2011
LUB_AZIL_13_azi02930oct2013_AP_A4_141113_A4 14/11/13 17:28 Page2
PUB_250_317.indd 1
13/12/13 12:19
Dopamine wordt gemetaboliseerd door
meerdere enzymen waaronder MAO-B, dat
zich in de gliacellen bevindt die rond de do-
paminerge neuronen liggen. "Bij parkinson-
patiënten worden de receptoren abnormaal
gestimuleerd. Dat verklaart de motorische
problemen", legt Peter Jenner uit (Pharma-
cologie, King's College, Londen).
De therapeutische uitputting op het einde
van de dosis (wearing off) is toe te schrijven
aan de korte halfwaardetijd (60-90 minu-
ten) van levodopa (3). Levodopa heeft twee
verschillende klinische effecten: een korte
(enkele minuten tot enkele uren) en een
lange respons (enkele dagen tot 2 weken).
In het begin van de ziekte zouden beide ef-
fecten samen voorkomen en zou de lange
respons de schokken van de korte respons
maskeren zodat er geen wearing off wordt
waargenomen. Bij een gevorderde ziekte
van Parkinson vermindert of verdwijnt
de lange respons (4) en blijft alleen nog
de korte respons over en die veroorzaakt
de motorische schommelingen. "Daarom
is het zo belangrijk zeer snel na het begin
van de ziekte in te grijpen", constateert Pe-
ter Jenner. De arts beschikt daarvoor over
meerdere mogelijkheden: levodopa gelei-
delijker afleveren, de werking van levodopa
optimaliseren, langwerkende dopaminerge
agonisten gebruiken en de werking van do-
pamine in de synapsen veranderen. Rasa-
giline werkt in op dat laatste niveau. Het
is een selectieve, irreversibele MAO-B-rem-
mer die in de goedgekeurde doseringen de
afbraak van dopamine afremt (5).
"Inwerken op MAO-B is bijzonder interes-
sant", zegt Jenner, omdat men zo de effec-
ten van het residuele endogene dopamine
potentialiseert. Dat vermindert de pulsa-
tiele stimulering en het optreden van moto-
rische fluctuaties. Een ander voordeel is dat
dopamine alle dopaminereceptoren bezet
en niet alleen de D2- en D3-receptoren
zoals de dopaminerge agonisten doen."
Rasagiline als add-on bij
levodopa: een logische keuze
De ADAGIO-studie heeft aangetoond dat
rasagiline de behoefte aan aanvullende
behandelingen bij de ziekte van Parkinson
vermindert (6).
Retrospectieve studies hebben aange-
toond dat de patiënten meerdere moto-
rische complicaties ontwikkelen na 5-6
jaar behandeling met levodopa en som-
mige treden op bij meer dan 50% van de
patiënten (7). In de ELLDOPA-studie werd
een hogere frequentie van dyskinesieën
en wearing off vastgesteld bij het gebruik
van levodopa in hogere dosering (8), en
er werd eveneens een dosis-responseffect
geconstateerd (9). Daarom is het wen-
selijk "levodopa voor te schrijven in een
zo laag mogelijke dosering", concludeert
Werner Poewe (Innsbruck).
In geval van motorische fluctuaties onder
levodopa zijn er meerdere mogelijkheden,
waaronder MAO-B-remmers zoals rasagili-
ne. De studies PRESTO (10) en LARGO (11)
hebben aangetoond dat een combinatie
van rasagiline en levodopa de motorische
fluctuaties die worden waargenomen met
levodopa verbetert, en de off-tijd vermin-
dert in vergelijking met levodopa alleen
(Figuur 1).
In beide studies mochten andere antiparkin-
sonmiddelen worden gebruikt. Het was dan
ook interessant de subgroep van patiënten
die levodopa plus rasagiline of een placebo
hadden gekregen, eens onder de loep te
nemen. Deze subgroep werd door Werner
Poewe onderzocht. Hij heeft daarbij kun-
nen aantonen dat de gemiddelde duur van
de off-tijd per dag significant lager was na
toevoeging van rasagiline dan na toevoeging
van een placebo (- 0,78 uur; p = 0,0048)
(12). Dit positieve resultaat werd ook geregi-
streerd bij de patiënten met matige schom-
melingen (- 0,98 uur; p < 0,0001). Werner
Poewe concludeerde dan ook dat "rasagiline
gunstige effecten heeft, ongeacht de ernst
van de motorische fluctuaties (12)."
Rasagiline als add-on: betere
controle overdag en 's nachts
Een grondiger analyse van de LARGO-stu-
die heeft aangetoond dat rasagiline de mo-
torische symptomen tijdens de off-periode
significant verbetert (14). "Dat wijst erop
dat rasagiline een voldoende lange werking
heeft (13) en een duidelijk sterker effect
vertoont op de off-symptomen 's morgens
(Figuur 2) (14)." De positieve invloed van
rasagiline op de motorische symptomen 's
morgens is een belangrijk pluspunt, des te
meer omdat de akinesie een significante
impact heeft op de levenskwaliteit (15).
Conclusie
"Toevoeging van rasagiline aan levodopa
resulteert in een belangrijke functionele
en fysiologische verbetering", concludeert
Werner Poewe. "Dat is goed te begrijpen,
gezien het onderliggende werkingsmecha-
nisme", voegt Peter Jenner eraan toe.
Referenties
1.
Fox et al., Mov Disord 2011;26 Suppl 3:S2-41.
2.
Jenner P, Langston J. Move Disord 2011 Nov;26(13):2316-
23.
3.
Contin M, Martinelli P. J Neurol 2010;257(Suppl 2):S253-
61.
4.
Stocchi F, et al. Eur Neurol 2010;63(5):257-66.
5.
Binda C, et al. J Med Chem 2004;47(7):1767-74.
6.
Rascol O, et al. Lancet Neurol 2011;10(5):415-23.
7.
Poewe W, et al. Neurology 1986;36(11):1528-30.
8.
Fahn S, et al. N Engl J Med. 2004;351(24):2498-508.
9.
Olanow W, et al. Mov Disord. 2013;28(8):1064-71.
11. Parkinson Study Group. Arch Neurol 2005;62(2):241-8.
11. Rascol O, et al. Lancet 2005;365(9463):947-54.
12. Poewe W, et al. EFNS 2006. Abstract#1193.
13. Stocchi F, Rabey J. Eur J Neurol 2011;18(12):1373-8.
14. Reichmann H, et al. MDS 2013. Poster.
15. Chapuis S, et al. Mov Disord2005;20(2):224-30.
JSC050N - azi-028-03dec2013 04/12/2013
Satellietsymposium dat door de firma Lundbeck werd gehouden naar aanleiding van het World Congress in Neurology, Wenen, 23 september 2013
Rasagiline (Azilect
®
) en handhaving van de motorische activiteit
Bij een beginnende ziekte van Parkinson streeft men bij de behandeling
naar een goede motorische controle en preventie van motorische en niet-
motorische complicaties. In gevorderde stadia moeten we vooral proberen
de `off-tijd' te verminderen en de motorische complicaties te controleren om
de levenskwaliteit te optimaliseren. Rasagiline is een geneesmiddel dat de
motorische symptomen onder controle kan brengen, vooral indien dergelijke
motorische symptomen optreden onder levodopa (1).
De Spécialist
13-21
26 december 2013
www.depecialist.be
Parkinson Study Group, Arch Neurol 2005;62:241;
Rascol et al. Lancet 2005;365:947.
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
*
***
I
mpr
o
v
emen
t
A
djust
ed mean change
fr
om baseline (hours), SE
0,94hrs
56mins
PRESTO
-1,41
-1,85
-0,91
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
***
***
0,78hrs
47mins
LARGO
-1,85
-0,40
-1,18
Rasagiline 0,5mg
Entacapone
Ragiline 1,0mg
Placebo
*p < 0,05 vs placebo; *** p < 0,001 vs placebo
Figuur 1: primair eindpunt van werkzaamheid in de studies PRESTO (10)
en LARGO (11): totale off-tijd per dag.
60
50
40
30
20
10
0
Reichmann et al. Poster at MDS, 2013.
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
16,00
18,00
20,00
22,00
24,00
Morning-OFF
visit 1
nal evaluation
O
c
cur
enc
e of OFF
Distribution of o periods during the day collected from patient diaries from
baseline visit (blue) to last documentation (yellow), n = 227
Figuur 2: significante verbetering van het optreden van off-perioden,
vooral 's morgens (14).
·
Rasagiline zorgt voor een continuere stimulering door dopamine.
·
Rasagiline verlengt de effecten van endogeen en exogeen
dopamine.
·
Rasagiline zorgt voor een optimale dopaminerge controle
van de wearing off.
Prof. Peter Jenner
JSC050N.indd 1
17/12/13 16:10