PTPN2 de apoptose van de bètacellen mo-
duleert. Die apoptose wordt geïnduceerd
door IFN en door lange `duplexen' (dubbele
strengen) van RNA (ds-RNA voor double
stranded RNA), die zich vanuit virussen
kunnen vormen in de cellen, "wat duidelijk
illustreert dat de vernietiging van de bèta-
cellen bij DT1 ten minste deels het gevolg is
van een dialoog tussen de bètacellen en het
immuunsysteem".
nismen waarmee PTPN2 de apoptose
van de bètacellen van de pancreas regelt
na blootstelling aan IFN. De inhibitie van
PTPN2 induceert de Bax-translocatie naar
het mitochondrium, de vrijzetting van cy-
tochroom c in het cytosol en de activering
van de caspasen 9 en 3 (proteasen die op-
treden als apoptose-effectoreiwitten) na
blootstelling aan IFN. De mechanismen
veroorzaakt door de inhibitie van PTPN2
wijzen op de activering van de intrinsieke
mitochondriale apoptoseroute (zoals na
blootstelling aan pro-inflammatoire cytoki-
nes). De vermindering van de expressie van
PTPN2 (knockdown) verhoogt de fosforyle-
ring van Bim (op het niveau van serine 65),
wat de pro-apoptotische activiteit van het
eiwit doet toenemen. Bovendien en dat is
belangrijk keert de afwezigheid van Bim-
expressie het pro-apoptotische effect van
de inactivering van PTPN2 in de bètacellen
om. Deze vaststellingen tonen aan dat de
lokale productie van IFN kan interageren
met een genetische factor (PTPN2) om een
afwijkende pro-apoptotische activiteit van
het eiwit BH3-Bim te induceren, wat aanlei-
ding geeft tot een verhoogde apoptose van
de bètacellen via de mitochondriale route.
Een tweede voorbeeld: het gen GLIS3, waar-
van de verminderde expressie apoptose
van de bètacellen in de hand werkt. Ook
dit verschijnsel wordt gemedieerd via de
geactiveerd door alternatieve splitsing van
het pro-apoptotische gen Bim (een proces
waarbij de exonen op verschillende manie-
ren worden verbonden en zo verschillende
eiwitten op basis van één gen genereren).
GLIS3 speelt een rol in de pathogenese van
de 2 vormen van diabetes. Het is momen-
teel de enige bekende locus die is geas-
socieerd met zowel diabetes type 1 als
diabetes type 2.
fieke inhibitie van het gen Bim in de bèta-
cellen een nieuwe therapie zou kunnen zijn
om het verlies van deze cellen bij diabetes
te voorkomen.
these dat de kandidaatgenen voor DT1 een
belangrijke rol spelen op het niveau van de
bètacellen en bijdragen aan een dialoog tus-
sen de bètacellen en het immuunsysteem, die
leidt tot een geleidelijk verlies van bètacellen
en uiteindelijk diabetes", concludeert prof.
Eizirik. "We hopen dat de identificatie van de
regelmechanismen van de bètaceldood zal
uitmonden in de ontwikkeling van gerichte
therapeutische oplossingen die de bètacel-
len veiligstellen in de vroege fasen van de
ziekte. Tegelijk zouden er andere oplossin-
gen moeten worden gevonden, gericht op
het `heropvoeden' van het immuunsysteem
zodat het tolerant wordt voor bètacellen,
bijvoorbeeld door stimulatie van de tole-
rogene cellen (specifieke T-regelcellen van
bepaalde antigenen). Rekening houdend met
het multifactoriële karakter van de ziekte,
zullen de behandelingen wellicht combina-
tiebehandelingen zijn, gericht op verschil-
lende mechanismen, wat klinische studies
natuurlijk bemoeilijkt".
2011;21:424-31.
rech/inventaire/unites/ULB218.html
ding beluisteren (podcast) via het adres http://www.rtbf.be/radio/player/
lapremiere?id=1838103&e=