afsterving van de bètacellen. Deze worden
blootgesteld aan pro-inflammatoire cytoki-
nes zoals interleukine-1, tumornecrosefac-
tor en interferonen (IFN) , en , die dus
potentiële mediatoren zijn in de afsterving
van de bètacellen bij diabetici type 1.
in de mechanismen waarmee de verschil-
lende subcomponenten van de Bcl-2-familie
een familie van eiwitten die de apoptose
regelen via mitochondriale signalen de
apoptose van de bètacellen moduleren. De
mechanismen waarmee de cytokines en
endoplasmatisch-reticulumstress `de afster-
vingssignalen' overdragen op het mitochon-
drium in de bètacellen zijn vrij uniek: ver-
stresssignalen activeren pro-apoptotische
Bcl-2-eiwitten in de bètacellen (contextaf-
hankelijke activering). Het pro-apoptotische
eiwit Bim is bijvoorbeeld een belangrijke
mediator van de door cytokines, maar niet
door palmitaat geïnduceerde apoptose van
vetzuur dat een rol speelt in de afsterving
van de bètacellen bij diabetes type 2. Dit
verschil wijst op het bestaan van verschil-
lende routes voor de afsterving van bèta-
cellen in modellen van diabetes type 1 en
2. Een logisch gevolg is dat de strategieën
om de verschillende vormen van diabetes
te voorkomen, moeten worden geperso-
naliseerd.
die betrokken zijn bij de
diabetogenese
component in de pathogenese van diabe-
tes type 1. De laatste jaren konden dankzij
associatiestudies op het volledige genoom
meer dan 50 genen worden geïdentificeerd
die betrokken zijn bij het ontstaan van dia-
betes. "Ons team ontdekte onlangs dat meer
dan 60% van de kandidaatgenen voor DT1
wordt uitgedrukt ter hoogte van de eilandjes
van de pancreas bij mensen", preciseert prof.
Eizirik. De fysiopathologische mechanismen
waarmee de meeste kandidaatgenen ie-
mand voorbeschikken voor de ontwikkeling
van DT1 blijven vaag, maar algemeen wordt
aangenomen dat ze het immuunsysteem
regelen. De meest recente ontdekkingen van
het team van Prof. Eizirik brachten een ander
belangrijk effect van die kandidaatgenen
aan het licht: de regeling van de cellulaire
respons op het niveau van de bètacellen.
chromosoom 18p11, is een kandidaatgen
dat mogelijk is betrokken bij de ontwikke-
ling van DT1. Het wordt uitgedrukt door
zowel de cellen van het immuunsysteem
als de bètacellen van de pancreas.
venden van wie de immuunrespons voldoende sterk was om bestand te zijn tegen
de druk van infectieziekten zoals de pest of tuberculose. Nu antibiotica beschik-
baar zijn en we in een veel schonere omgeving leven, neemt de incidentie van
auto-immuunziekten toe (hygiënistische hypothese). Zo zou diabetes, maar ook
de ziekte van Crohn bijvoorbeeld, één van de manifestaties zijn van een overactief
immuunsysteem, dat is gewapend tegen een hoge infectieuze druk", speculeert
prof. Eizirik.
- Een verlies van stimulatie door de groeifactoren.
- Hormonale signalen, zoals de glucocorticoïden (een belangrijk regelmecha-
- De blootstelling aan inflammatoire cytokines (of aan ds-RNA's) kan aanlei-
reticulum stapelen zich afwijkende conformatie-eiwitten op. Dat geeft aan-
leiding tot een zogenaamde UPR-respons (voor Unfolded Protein Response
of ongevouwen eiwitrespons). De door deze stress uitgelokte intracellulaire
signalisatieroutes activeren transmembranaire eiwitten van het endoplas-
matisch reticulum en brengen een niet-conventionele splitsing van een
messenger-RNA in beweging. Als die adaptieve respons ontoereikend is,
wordt een apoptotische reactie in gang gezet.
berustenop2activeringsroutes.Bij
de eerste, zogenaamd extrinsieke
route zijnTNF-receptoren betrok-
ken. Bij de tweede, zogenaamd
intrinsiekeroute,speelthetmito-
chondriumeenrol,alsookeiwitten
van de Bcl-2-superfamilie. Deze
twee routes geven aanleiding tot
deactiveringvancaspasen(cysteï-
neproteasen),dieverantwoordelijk
zijnvoordemorfologischeenbio-
chemische verschijnselen van de
apoptose.