les démences neurodégéneratives (MA,
Parkinson, démence fronto-temporale et
SLA). L'établissement d'un profil de risque
génétique moléculaire chez les patients
permet de distinguer divers groupes phé-
notypiques sur le plan clinique. Le traite-
ment idéal d'affections complexes telles
que la MA doit en effet être axé sur le pro-
cessus moléculaire de la maladie. Une
sous-classification moléculaire facilitera
les essais cliniques et permettra de tirer
plus facilement des conséquences.
Même si les avantages ne sont pas d'emblée
disponibles, la découverte des nouveaux
gènes à risque étoffe les connaissances
concernant les anomalies moléculaires ren-
contrées dans la MA. Peu importe que les
effets des mutations soient minimes, la
poursuite des recherches sur leur fonction-
nalité peut fournir des informations impor-
tantes sur les plans clinique et biologique.
La génétique du cholestérol nous fournit un
bel exemple rétrospectif à cet égard. Le
gène HMGCR est un locus significatif à
l'échelle du génome. Les statines exercent
un effet inhibiteur sur l'enzyme HMGCR,
ce qui montre qu'un facteur de risque géné-
tique à petit effet peut se trouver à la base
d'une importante cible thérapeutique.
Connaître les mécanismes sous-jacents de
quelques facteurs de risque de la MA peut
donc constituer un nouveau point de départ
et améliorer les traitements. Par ailleurs, les
effets des mutations à risque (par ex. sur
l'imagerie neurologique au premier stade
de la maladie) peuvent servir à poser un
diagnostic précoce.
Bien que les formes familiales et à début
précoce de la MA ne s'appliquent qu'à
une minorité des patients, elles ont entre-
temps dévoilé pas mal de leurs secrets et
de nouvelles études sur ce groupe ne
manqueront pas d'enrichir nos connais-
sances sur les mécanismes de la MA.
Le recours à l'avenir à des techniques
d'analyse plus complexes telles que les
études d'association autour de gènes, les
études d'association pangénomiques des
haplotypes, la recherche de modes gé-
mozygotes propres à la MA permettront
aussi de faire de nouvelles découvertes.
En outre, les interactions gène-gène et
gène-environnement ont également leur
importance dans la MA.
Le patient et son matériel biologique
(l'ADN génomique, l'ARN, le plasma, le
sérum, le LCR, les lignées cellulaires, les
cellules souches pluripotentes induites
créées à partir des fibroblastes ou des li-
gnées cellulaires et du matériel cérébraux)
sont essentiels pour poursuivre la cartogra-
phie de la fonctionnalité des mutations
génétiques. Grâce aux avancées technolo-
giques, le patient occupe une place de
plus en plus centrale au sein de la re-
cherche génétique moléculaire, ce qui
permet de découvrir de nouveaux méca-
nismes de la maladie grâce au génome et
au matériel biologique du patient. L'accent
est placé ici sur l'étude pluridisciplinaire
avec une contribution importante de la
part de la neurologie clinique.
nologies ont redéfini le contexte géné-
tique de la MA. Les études d'association
pangénomiques sur de grandes popula-
tions ont permis d'identifier 9 nouveaux
gènes aux effets de risque limités.
Bientôt, des projets NGS n'étant basés
sur aucune hypothèse (whole-exome,
whole-genome) et basés sur une hypo-
thèse (par exemple, le séquençage ciblé
à l'échelle du génome) permettront d'ex-
plorer les chaînons manquants de la gé-
nétique de la MA. Le composant transla-
tionnel d'un profil de risque génétique
est essentiel pour pouvoir traiter la mala-
die de manière optimale.
Poles» de la politique scientifique fédérale belge (BELSPO, http://
www.belspo.be/), la Fondation Recherche Alzheimer (FRA/SAO,
http://alzh.org/), une bourse d'excellence Methusalem des
pouvoirs publics flamands (EWI, http://www.ewi-vlaanderen.
be/), le Fonds flamand de la recherche scientifique FWO (Fonds
voor Wetenschappelijk Onderzoek, http://www.fwo.be/), le
fonds spécial de recherche BOF (Bijzonder Onderzoeksfonds) de
l'Université d'Anvers (UA, http://www.ua.ac.be/), Belgique.
Karolien Bettens est chercheuse post-universitaire au FWO.
1. Bettens K, Sleegers K, Van Broeckhoven C. Genetic insights in
Psychiatry 2006;63(2):168-74.
associated
Alzheimer's disease. Nat Genet 2009;41(10):1094-9.
2010;303(18):1832-40.
associated
onset Alzheimer's disease. Nat Genet 2011;43(5):436-41.
cerebral amyloid angiopathy. Brain 2006;129(Pt 11):2977-83.
Psychiatry 2011;16(9):903-7.
2010;68(5):857-64.
disorders of the frontotemporal lobar degeneration-amyotrophic
lateral sclerosis spectrum: a gnee identification study. Lancet
Neurol 2012;11(1):54-65.
cognitive impairment. Neurobiol Aging 2013;34(6):1712.e1-7.
early-onset Alzheimer disease. Mol Psychiatry 2012;17(9):875-9.
increased risk for late-onset Alzheimer's disease in the Belgian
population. Hum Mutat 2008;29(5):769-70.
2013;368:107-116.
frontotemporal dementia. Neurobiol Aging 2013, submitted.
associated with Alzheimer disease. Am J Hum Genet
2006;78(6):936-46.
Nat Rev Neurol 2012;doi: 10.1038/nrneurol.2012.158.
prevalence, genomic instability and intermediate repeats.
Human Mutation 2013;34(2):363-73.
splicing. Transl Psychiatr 2011; 1. pii: e18. doi: 10.1038/
tp.2011.17.
insertion/deletions in CLU are associated with increased
Alzheimer
complement receptor 1 increasing C3b/C4b binding sites. Mol
Psychiatry 2011;17(2):223-33.
modulating tau pathology. Mol Psychiatry 2013;doi: 10.1038/
mp.2013.1.
2010;67(6):677-85.
Disease Risk Factors in Yeast. Science 2011;334(6060):1241-5.
signals in Drosophila. Am J Hum Genet 2011;88(2):232-8.
Alzheimer's disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer
disease meta analysis consortium. JAMA 1997;278(16):1349-56.