génétiques
caractérisées par un mode de transmis-
sion autosomique dominant de la MA ont
amorcé le mouvement de la génétique
moléculaire pour cette maladie. Des mu-
tations responsables de la maladie ont été
identifiées dans les gènes APP, PSEN1 et
PSEN2. Dans la protéine précurseur de
l'amyloïde (APP Amyloid Precursor Pro-
tein),
des exons qui codent pour la protéine A,
on assiste également à des duplications
de gènes complets (10), à des délétions
récessives rares et à des mutations faux-
sens récessives (plus de détails sur http://
www.molgen.vib-ua.be/ADMutations/). Il
en résulte une modification de la produc-
tion de protéines A, une altération du
rapport A42/A40 ou une augmentation
de la formation des fibrilles. Les muta-
tions au niveau des gènes PSEN1 et
production amyloïde en interférant avec
le clivage des protéines APP, provoquant
ainsi une augmentation du rapport A42/
A40. Ces 3 gènes ont donné au proces-
sus amyloïde une place centrale et consti-
tuent, de ce fait, le point de départ pour le
développement de médicaments et des
études cliniques qui, jusqu'ici, n'ont mal-
heureusement donné que peu de résultats
préventifs. Les mutations au niveau de ces
3 gènes expliquent environ 13% des cas
de la MA à début précoce.
le plan génétique
de progrès ont été réalisés concernant
l'exploration de la génétique des formes
tardives complexes de la maladie. L'al-
lèle 4 de l'APOE est longtemps resté
l'unique et principal facteur de risque
pour les formes précoces et tardives. Les
porteurs d'une copie de l'allèle 4 pré-
sentent un risque 3 fois plus élevé de
développer la MA, celui des porteurs de
élevé, par rapport aux porteurs du géno-
type APOE 33 le plus courant. De ré-
centes estimations concernant le risque
de développer la MA au cours de sa vie
(= life time risk: probabilité de dévelop-
per la maladie entre la naissance et un
certain âge) révèlent qu'à 85 ans, le
risque est de 35% pour les femmes por-
teuses du génotype APOE 34 et de
68% pour les femmes présentant un gé-
notype APOE 44 (11). Malgré ce risque
considérablement accru, le génotype
APOE 4, en tant que tel, n'est une
condition ni nécessaire, ni suffisante
pour développer la MA.
Lors des recherches consacrées à
d'autres gènes prédisposant à la MA, des
milliers d'études d'association autour de
gènes candidats ont été effectuées mais,
souvent, les résultats n'ont pas pu être
confirmés, notamment en raison du
manque de puissance de l'étude (plus
de détails sur http://www.alzgene.org/).
Même les premières études GWA,
qui ne reposent sur aucune hypothèse
Probes
Probes
Probes
Probes
elles utilisent les marqueurs SNP (verts). Le séquençage de première génération (Sanger) permet d'amplifier et de séquencer des fragments individuels.
Quant au séquençage de deuxième génération [appelé aussi «massively parallel sequencing» ou «next-generation sequencing (NGS)], il est capable
de séquencer différentes régions simultanément. Le principe général consiste ici en la fragmentation de l'ADN génomique en petits morceaux, la
ligation d'adaptateurs, l'hybridation à l'aide de sondes (probes) et une étape de capture (capturing) (des exons codants ou d'autres fragments au choix),
une étape d'enrichissement et le séquençage sur les plates-formes disponibles sur le marché. Alors que la méthode de Sanger était principalement
utilisée sur les membres de grandes familles (flèches, gris), la technologie NGS peut être appliquée à des populations cas-témoin (flèches, vert) ainsi
qu'aux patients de lignées peu étendues, à ceux présentant une mutation d'un des trois gènes ou aux patients atteints de la forme sporadique de la
MA (sans antécédents familiaux) (flèches, jaune).