115 millions d'ici à 2050 (2). La maladie d'Alzheimer (MA) est la principale cause de
démence chez les seniors. Sur le plan clinique, une distinction est effectuée entre les
formes à début précoce (avant 65 ans) et tardif (après 65 ans), qui ont chacune leur
composant génétique. D'un point de vue pathologique, la maladie est caractérisée
par des caillots dans des lésions cérébrales caractéristiques [amas de protéines A
(bêta-amyloïdes) et tau (MAPT)] (3).
duction amyloïde déclenchent la maladie à un jeune âge. Hormis dans quelques
familles où la MA est transmise de manière autosomique dominante, le mode d'héré-
dité chez la plupart des patients est inconnu et la maladie est causée par toute une
série de petites anomalies dans l'ADN (variantes) qui, combinées à des facteurs envi-
ronnementaux, augmentent le risque de démence (= contexte génétique complexe).
Des études sur des jumeaux ont démontré que la part héréditaire (= la part imputable
à des mutations de l'ADN) de la forme tardive s'élève à 80% (4). Des mutations dans
un quatrième gène, APOE, ont été identifiées comme facteur de risque de la MA.
Grâce aux avancées technologiques des études d'association pangénomiques à
grande échelle (GWA genome-wide association), qui permettent de déterminer des
millions de mutations sur le génome, plus de 9 nouveaux gènes à risque ont été dé-
couverts pour la forme tardive de la maladie d'Alzheimer (5-9). Ces gènes ont permis
de mettre au jour plusieurs processus pathologiques, tels que le métabolisme
lipidique, le système immunitaire et la fonction synaptique.
Bien d'autres gènes prédisposants pourront être découverts en combinant les résultats
de l'ensemble des études GWA sur la maladie d'Alzheimer (= méta-analyse). Les
technologies NGS (Next-Generation Sequencing) ont le potentiel de détecter les mu-
tations prédisposantes et causales. Elles peuvent être appliquées dans les petites
familles et sur les patients sans lien de parenté pour lesquels la cause génétique est
inconnue (Figure 1). Ces progrès ont d'importantes implications cliniques tant sur la
collecte du matériel biologique d'un patient que sur le diagnostic génétique.